北卡羅來納大學研究人員報告對抗甲型肝炎病毒可能取得突破

2022 年 7 月 6 日

病毒複製週期對於病毒在體內傳播並引起疾病至關重要。北卡羅來納大學醫學院的科學家專注於甲型肝炎病毒 (HAV) 的循環，發現複製需要人類蛋白質 ZCCHC14 和一組稱為 TENT4 聚 (A) 聚合酶的酶之間的特定相互作用。他們也發現口服化合物RG7834在關鍵步驟停止複製，使病毒無法感染肝細胞。

這些發現發表在 美國國家科學院院刊，是第一個在動物模型中證明針對 HAV 的有效藥物治療的人。

「我們的研究表明，在甲型肝炎小鼠模型中，透過口服小分子治療來靶向這種蛋白質複合物，可以阻止病毒複製並逆轉肝臟炎症，為抗病毒治療和阻止病毒傳播提供了原理驗證。甲型肝炎在爆發環境中，」資深作者說史丹利·萊蒙（醫學博士），北卡羅來納大學醫學系和北卡羅來納大學微生物學與免疫學系教授，北卡羅來納大學全球健康與傳染病研究所成員。

Lemon 在1970 年代和1980 年代曾是沃爾特·里德陸軍醫療中心研究小組的成員，該研究小組開發了第一種用於人類的滅活HAV 疫苗。他表示，在90 年代中期HAV 疫苗廣泛使用後，對HAV 的研究逐漸減少。 2000 年代，隨著疫苗接種率的飆升，病例數大幅下降。研究人員將注意力轉向B型肝炎和丙型肝炎病毒，這兩種病毒與甲型肝炎病毒有很大不同，並且會導致慢性疾病。「這就像將蘋果與蘿蔔進行比較，」萊蒙說。 “唯一的相似之處是它們都會引起肝臟發炎。” HAV 甚至與B型肝炎和C型肝炎病毒不屬於同一病毒家族。

儘管 HAV 疫苗非常有效，但自 2016 年以來，甲型肝炎疫情一直呈上升趨勢。萊蒙指出，並不是每個人都接種了疫苗，而且HAV 可以在環境中長期存在，例如我們的手上、食物和水中，自2017 年以來，美國已導致超過44,000 例病例、27,000 人住院治療和400 人死亡。2016 年，根據疾病管制署.

過去幾年發生了數次疫情，包括 2017 年在聖地牙哥爆發的疫情，主要由無家可歸和非法藥物使用造成，造成約 600 人重病，20 人死亡。2022 年，爆發了一次小規模疫情與有機草莓有關在多個州，導致大約十幾人住院。再次爆發 2019年與新鮮黑莓有關。在全球範圍內，每年發生數千萬例 HAV 感染。症狀包括發燒、腹痛、黃疸、噁心、食慾和味覺喪失。一旦生病，就沒有治療方法。

2013年，萊蒙和同事發現甲型肝炎病毒在人類肝臟內發生了巨大的變化。當病毒離開肝細胞時，它會劫持一些細胞膜，使自己免受抗體的影響，否則這些抗體會在病毒通過血流廣泛傳播之前將其隔離。該作品發表於自然並提供了研究人員對這種 50 年前發現的病毒的了解還有多少的見解，這種病毒很可能在遠古時期就引起了疾病。

幾年前，研究人員發現B型肝炎病毒的複製需要TENT4A/B。同時，Lemon 的實驗室進行了實驗，尋找 HAV 複製所需的人類蛋白質，他們發現了 ZCCHC14——一種與鋅相互作用並與 RNA 結合的特殊蛋白質。

「這是目前研究的轉捩點，」萊蒙說。「我們發現 ZCCHC14 與 HAV RNA 的特定部分（包含病毒遺傳訊息的分子）結合非常特異。由於這種結合，病毒能夠從人類細胞中招募 TENT4。”

在正常人類生物學中，TENT4 是細胞生長過程中 RNA 修飾過程的一部分。本質上，HAV 劫持了 TENT4 並用它來複製自己的基因組。

這項工作表明，停止 TENT4 募集可以阻止病毒複製並限制疾病。 Lemon 的實驗室隨後測試了化合物 RG7834，該化合物先前已被證明可以透過靶向 TENT4 來主動阻斷乙型肝炎病毒。在裡面 美國國家科學院院刊 在論文中，研究人員詳細介紹了口服 RG7834 對肝臟和糞便中 HAV 的精確影響，以及在經過基因改造以發生 HAV 感染和疾病的小鼠中，該病毒引起肝損傷的能力如何顯著減弱。研究表明，該化合物在本研究中使用的劑量和研究的緊急時間範圍內是安全的。

“這種化合物距離人類使用還有很長的路要走，”萊蒙說，“但它為治療我們根本無法治療的疾病指明了道路。”

羅氏製藥公司開發了 RG7834，用於治療慢性乙型肝炎感染，並在第一階段試驗中進行了人體測試，但動物研究表明，它的毒性可能太大，不適合長期使用。

“甲型肝炎的治療將是短期的，”萊蒙說，“更重要的是，我們的團隊和其他人正在研究能夠達到相同目標且沒有毒性作用的化合物。”

這項研究是 Lemon 實驗室和北卡羅來納大學醫學院遺傳學教授 Jason Whitmire 實驗室之間的合作。萊蒙和惠特米爾是北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌症中心的成員。

PNAS 論文的第一作者是 You Li 和 Ichiro Misumi。其他作者均來自北卡羅來納大學，包括Tomoyuki Shiota、Lu Sun、Erik Lenarcic、Hyejeong Kim、Takayoshi Shirasaki、Adriana Hertel-Wulff、Taylor Tibbs、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGiven、John Cullen、 Jason K.惠特米爾和史丹利M.檸檬。

這項工作得到了國家過敏和傳染病研究所 (R01-AI131685)、(R01-AI103083)、(R01-AI150095)、(R21-AI163606)、(R01-AI143894)、(R017-AI138333) 的資助。北卡羅來納大學病理學服務核心和北卡羅來納大學高通量測序設施得到了國家癌症研究所中心核心支持撥款 (P30CA016086) 的部分支持。綜合癌症中心。

(C) UNC-CH

原文來源： WRAL 技術線