新的北卡羅來納大學計算工具促進了對影響大腦的遺傳性疾病的理解
發布日期：教堂山 – 北卡羅來納大學醫學院的科學家及其同事創建了一種名為 H-MAGMA 的新計算工具，用於研究九種腦部疾病的遺傳基礎，包括識別與每種疾病相關的新基因。
這個調查， 出版於 自然神經科學，揭示與精神疾病相關的基因通常在生命早期表達，強調生命早期對於精神疾病的發展至關重要。研究人員還發現，神經退化性疾病相關基因在晚年表達。最後，科學家將這些與疾病相關的基因與特定的腦細胞類型聯繫起來。
「透過使用H-MAGMA，我們能夠將非編碼變異與其目標基因聯繫起來，這項挑戰此前限制了科學家從腦部疾病的全基因組關聯研究中得出具有生物學意義的假設的能力，」該研究的資深作者說 元惠貞博士，北卡羅來納大學醫學院遺傳學助理教授，北卡羅來納大學神經科學中心成員。 “此外，我們發現了腦部疾病遺傳學的重要生物學基礎，我們認為這些分子機制可以作為潛在的治療目標。”
精神分裂症和阿茲海默症等腦部疾病是全世界最令人負擔的疾病之一。但治療選擇很少，很大程度上是由於我們對其遺傳學和神經生物學機制的了解有限。全基因組關聯研究（GWAS）徹底改變了我們對與許多健康狀況（包括大腦相關疾病）相關的遺傳結構的理解。 GWAS 是一種技術，可讓研究人員比較具有特定特徵（例如疾病）的個體的基因序列，以控制受試者。研究人員透過分析數千人的基因序列來做到這一點。
「到目前為止，我們知道數百個基因組區域與一個人患某種疾病的風險有關，」Won 說。 「然而，了解這些遺傳變異如何影響健康仍然是一個挑戰，因為大多數變異位於基因組中不產生蛋白質的區域。它們被稱為非編碼遺傳變異。因此，他們的具體角色尚未明確界定。
先前的研究表明，雖然非編碼變異體可能不會直接編碼蛋白質，但它們可以與基因表現相互作用並調節基因表現。也就是說，這些變異體有助於調節基因如何產生蛋白質，即使這些變異體不會直接導致或編碼蛋白質的產生。
「鑑於非編碼變異的重要性，以及它們在 GWAS 研究結果中所佔的很大一部分，我們試圖利用人腦染色質相互作用圖譜將它們與它們相互作用的基因聯繫起來，」Won 說。染色質是細胞內 DNA 和蛋白質緊密堆積的結構，在細胞核中折疊以維持人類正常健康。
Won 和同事利用這張圖譜辨識了九種不同腦部疾病背後的基因和生物學原理，包括精神分裂症、自閉症、憂鬱症和躁鬱症等精神疾病；以及神經退化性疾病，如阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 和多發性硬化症 (MS)。
使用計算工具 H-MAGMA，Won 和同事可以將非編碼變異與其相互作用的基因聯繫起來——這些基因已經在先前的 GWAS 研究結果中涉及。
腦部疾病的另一個重要問題是確定細胞病因—涉及疾病根源的細胞。這一點尤其重要，因為大腦是一個複雜的器官，具有許多不同的細胞類型，這些細胞類型對治療的反應可能會有所不同。在試圖尋找每種腦部疾病的關鍵細胞類型時，研究人員發現與精神疾病相關的基因在谷氨酸能神經元中高表達，而與神經退化性疾病相關的基因在神經膠質細胞中高表達，進一步證明了這兩個疾病群如何分化彼此。
「此外，我們對這些疾病的核心生物過程進行了分類，」元說。 「透過這項分析，我們發現新腦細胞的生成、轉錄調節和免疫反應對於許多腦部疾病至關重要。”
Won 和同事還產生了一系列精神疾病的共享基因，以描述與精神疾病相關的常見生物學原理。
Won 說：「在共享基因中，我們再次確定大腦的早期發育過程至關重要，而上層神經元是所涉及的基本細胞類型。我們揭示了一種分子機制，強調一個基因如何影響兩個或更多個基因。
H-MAGMA 是公開可用的，因此該工具可以廣泛適用於遺傳學和神經科學界，以幫助擴大研究範圍，最終目標是幫助患有大腦相關疾病的人。
美國國家心理健康研究所、大腦與行為研究基金會和西蒙斯基金會自閉症研究計畫資助了這項研究。