北卡羅來納大學科學家報告稱，基因療法顯示出治療神經發育障礙的希望
發布日期：北卡羅來納大學醫學院的科學家在期刊上報道 JCI 洞察 鼓勵針對安格曼症候群的基因治療策略進行早期測試，安格曼症候群是一種神經發育障礙，其特徵是肌肉控制和平衡能力差、難以治療的癲癇和智力障礙。
大約每 20,000 名兒童中就有 1 名患有天使綜合症，據信僅在美國就有超過 15,000 名兒童患有這種疾病。目前還沒有具體的治療方法，但北卡羅來納大學醫學院細胞生物學和生理學凱南傑出教授、北卡羅來納大學神經科學中心副主任本·菲爾波特博士領導的科學家此前建議，治療這種疾病的最佳方法是的恢復功能 UBE3A 神經元中的基因，該基因在天使症候群患者的大腦中已經遺失。
安格曼症候群的遺傳學比囊性纖維化和鐮狀細胞性貧血等經典單基因疾病更為複雜。人類繼承了大多數基因的一份母本和一份父本。天使症候群發生在母親的孩子身上 UBE3A 副本已被某種方式變異或刪除。由於尚不完全清楚的原因，成熟的神經元通常只表達母體拷貝 UBE3A;父本副本實際上被沉默了。因此，當母體拷貝遺失時，神經元中該基因的功能就會消失。因為 UBE3A 編碼一種有助於調節其他重要蛋白質水平的蛋白質，它的缺失會嚴重擾亂大腦發育。
更複雜的是，神經元表達兩種不同的變異或“亞型” UBE3A 長度略有不同——一個短形式和一個長形式——比例大約是每一個長形式對應三個短形式。
Philpot 的團隊能夠製作出一個版本 UBE3A 當神經元表達時，會以接近正常的比例產生短形式和長形式的 UBE3A 蛋白。科學家將他們的治療方法 UBE3A 基因進入病毒衍生的載體或“載體”，經過改造可以可靠地傳遞到神經元。他們將這種載體的溶液注射到新生天使症候群模型小鼠大腦中稱為腦室的空腔中，這些小鼠缺乏小鼠的母體副本 宇部3a 基因。與患有天使症候群的人類一樣，這些小鼠的神經元中無法表達 UBE3A 蛋白，並在生命的最初幾個月出現運動缺陷、癲癇發作和其他神經系統症狀。
Philpot 及其同事證實，媒介傳播的 UBE3A 注射後幾天，Angelman模型小鼠大腦中的神經元就開始活躍，其水平與正常基因相似。這種治療恢復了小鼠的運動技能學習和挖掘、挖洞和築巢等基本行為。未經治療的小鼠出現了常見的天使般的損傷。接受治療的小鼠也不像未經治療的小鼠那樣容易受到實驗誘發的癲癇發作的影響，而且重要的是，沒有遭受任何明顯的負面副作用。
「這是一項概念驗證研究，但如果這些早期結果轉化為臨床，它們將代表天使症候群患者生活品質的巨大改善，」該研究的主要作者 Matt Judson 博士說。菲爾波特實驗室的助理，完成了大部分實驗。
研究人員計劃進一步製定他們的策略，首先在小鼠和猴子中進行更多測試，以優化劑量和給藥方法，最後在有希望的安全結果之前進行人體臨床試驗。如果有這樣的療法可用，研究人員預計它可能能夠為任何年齡的個體帶來好處，但效果可能會有所不同。
「從出生到四歲的範圍可能是理想的，但我們認為，只要我們能夠恢復大腦中該基因的功能，我們就可能會看到一些改進，」菲爾波特說。
與賈德森和菲爾波特一起，最近被評為 世界領先的天使症候群研究者， 這 JCI 洞察 該論文由 Charles Shyng、Jeremy Simon、Courtney Davis、Mattijs Punt、Mirabel Salmon、Noah Miller、Kimberly Ritola、Ype Elgersma、David Amaral 和 Steven Gray 共同撰寫。
該研究得到了天使綜合症基金會和美國國立衛生研究院的支持（R01HD093771、R01MH120229、R01NS114086）。
(C) UNC-CH
原始來源： WRAL 技術線