Naukowcy z UNC odkrywają niektóre tajemnice schizofrenii poprzez sekwencjonowanie genomu
Data opublikowania:KAPIELA WZGÓRZA – Większość badań dotyczących genetyki schizofrenii miała na celu zrozumienie roli, jaką geny odgrywają w rozwoju i dziedziczności schizofrenii. Dokonano wielu odkryć, ale brakowało wielu elementów. Obecnie naukowcy ze Szkoły Medycznej UNC przeprowadzili największe w historii badanie schizofrenii polegające na sekwencjonowaniu całego genomu, aby uzyskać pełniejszy obraz roli, jaką odgrywa ludzki genom w tej chorobie.
Opublikowano w Nature Communications, badania pod kierownictwem starszego autora dr Jina Szatkiewicza, profesora nadzwyczajnego na Wydziale Genetyki UNC, sugeruje, że rzadkie strukturalne warianty genetyczne mogą odgrywać rolę w schizofrenii. Patrick Sullivan, lekarz medycyny, wybitny profesor psychiatrii i genetyki w Yeargen w Szkole Medycznej UNC oraz dyrektor Centrum Genomiki Psychiatrycznej, jest współautorem.
„Nasze wyniki sugerują, że niezwykle rzadkie warianty strukturalne, które wpływają na granice określonej struktury genomu, zwiększają ryzyko schizofrenii” – powiedział Szatkiewicz. „Zmiany w tych granicach mogą prowadzić do rozregulowania ekspresji genów i uważamy, że przyszłe badania mechanistyczne mogą określić dokładny wpływ funkcjonalny tych wariantów na biologię”.
Poprzednie badania nad genetyką schizofrenii obejmowały przede wszystkim wykorzystanie powszechnych zmian genetycznych znanych jako SNP (zmiany we wspólnych sekwencjach genetycznych, z których każda wpływa na pojedynczy nukleotyd), rzadkich zmian w części DNA dostarczającej instrukcji wytwarzania białek lub bardzo dużych zmian strukturalnych (zmiany dotyczące kilkuset tysięcy nukleotydów). Badania te dają migawki genomu, pozostawiając dużą część genomu tajemnicą, ponieważ potencjalnie ma to związek ze schizofrenią.
W badaniu Nature Communications Szatkiewicz i współpracownicy zbadali cały genom, stosując metodę zwaną sekwencjonowaniem całego genomu (WGS). Głównym powodem, dla którego WGS nie jest szerzej stosowany, jest to, że jest bardzo drogi. Na potrzeby tego badania w ramach międzynarodowej współpracy połączono fundusze z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego i odpowiednie fundusze ze szwedzkiego laboratorium SciLife w celu przeprowadzenia głębokiego sekwencjonowania całego genomu u 1165 osób chorych na schizofrenię i 1000 osób z grupy kontrolnej – było to największe znane w historii badanie WGS dotyczące schizofrenii.
W rezultacie dokonano nowych odkryć. Odkryto wcześniej niewykrywalne mutacje w DNA, których naukowcy nigdy wcześniej nie widzieli w przypadku schizofrenii.
W szczególności badanie to podkreśliło rolę, jaką trójwymiarowa struktura genomu, znana jako domeny powiązane topologicznie (TAD), może odgrywać w rozwoju schizofrenii. TAD to odrębne regiony genomu o ścisłych granicach między nimi, które uniemożliwiają interakcję domen z materiałem genetycznym w sąsiednich TAD. Przesunięcie lub przerwanie tych granic umożliwia interakcje między genami i elementami regulacyjnymi, które normalnie nie wchodziłyby w interakcje. Kiedy te interakcje zachodzą, ekspresja genów może ulec zmianie w niepożądany sposób, co może skutkować wadami wrodzonymi, powstawaniem nowotworów i zaburzeniami rozwojowymi.
Badanie to wykazało, że niezwykle rzadkie warianty strukturalne wpływające na granice TAD w mózgu występują znacznie częściej u osób chorych na schizofrenię niż u osób bez niej. Warianty strukturalne to duże mutacje, które mogą obejmować brakujące lub zduplikowane sekwencje genetyczne lub sekwencje, które nie występują w typowym genomie. Odkrycie to sugeruje, że źle umiejscowione lub brakujące granice TAD mogą również przyczyniać się do rozwoju schizofrenii. Badanie to jako pierwsze odkryło związek pomiędzy anomaliami w TAD a rozwojem schizofrenii.
W pracy tej podkreślono, że warianty strukturalne wpływające na TAD są głównymi kandydatami do przyszłych badań mechanistycznych biologii schizofrenii.
„Możliwe przyszłe badania polegałyby na pracy z komórkami pochodzącymi od pacjentów z mutacjami wpływającymi na TAD i ustaleniu, co dokładnie wydarzyło się na poziomie molekularnym” – powiedział Szatkiewicz, adiunkt psychiatrii na UNC. „W przyszłości moglibyśmy wykorzystać te informacje na temat efektów TAD, aby pomóc w opracowaniu leków lub terapii medycyny precyzyjnej, które mogłyby naprawić uszkodzone TAD lub zaburzoną ekspresję genów, co może poprawić wyniki pacjentów”.
Badanie to zostanie połączone z innymi badaniami WGS w celu zwiększenia wielkości próby i dalszego potwierdzenia tych wyników. Badania te pomogą także społeczności naukowej w odkrywaniu odkrywanych tajemnic genetycznych schizofrenii.
Współpierwszymi autorami z UNC są dr Matthew Halvorsen, dr Ruth Huh, dr Jia Wen z Wydziału Genetyki UNC. Inni autorzy UNC to dr Paola Giusto-Rodriguez, dr NaEshia Ancalade, dr Martilias Farrell, dr James Crowley i dr Yun Li.
Badania te były efektem współpracy badaczy z UNC-Chapel Hill, Uniwersytetu w Lund, Politechniki Chalmers, Instytutu Karolinska i Uniwersytetu w Uppsali.
Oryginalne źródło artykułu: WRALTechWire