Badacze z UNC donoszą o możliwym przełomie w walce z wirusem zapalenia wątroby typu A

Data opublikowania: lipiec 6, 2022

Cykl replikacji wirusa ma kluczowe znaczenie dla rozprzestrzenienia się wirusa w organizmie i wywołania choroby. Koncentrując się na tym cyklu wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV), naukowcy ze Szkoły Medycznej UNC odkryli, że replikacja wymaga specyficznych interakcji między ludzkim białkiem ZCCHC14 a grupą enzymów zwanych polimerazami poli(A) TENT4. Odkryli również, że doustny związek RG7834 zatrzymywał replikację na kluczowym etapie, uniemożliwiając wirusowi zainfekowanie komórek wątroby.

Ustalenia te, opublikowane w czasopiśmie „ Postępowanie Narodowej Akademii Naukjako pierwsi zademonstrowali skuteczną terapię lekową przeciwko HAV na zwierzęcym modelu choroby.

„Nasze badania pokazują, że celowanie w ten kompleks białkowy za pomocą podawanego doustnie drobnocząsteczkowego leku zatrzymuje replikację wirusa i odwraca stan zapalny wątroby w mysim modelu wirusowego zapalenia wątroby typu A, dostarczając dowodu na skuteczność terapii przeciwwirusowej i sposobu na powstrzymanie rozprzestrzeniania się wirusa. wirusowego zapalenia wątroby typu A w warunkach epidemii” – powiedział starszy autor Stanley M. Lemon, lekarz medycyny, profesor na Wydziale Lekarskim UNC i Wydziale Mikrobiologii i Immunologii UNC oraz członek Instytutu Globalnego Zdrowia i Chorób Zakaźnych UNC.

Lemon, który w latach 70. i 80. XX w. należał do zespołu badawczego Walter Reed Army Medical Center, który opracował pierwszą inaktywowaną szczepionkę przeciwko HAV podawaną ludziom, powiedział, że badania nad HAV zanikły po tym, jak szczepionka stała się powszechnie dostępna w połowie lat 90. Liczba przypadków spadła gwałtownie w pierwszej dekadzie XXI wieku wraz ze gwałtownym wzrostem liczby szczepień. Naukowcy zwrócili uwagę na wirusy zapalenia wątroby typu B i C, które bardzo różnią się od HAV i powodują choroby przewlekłe. „To jakby porównywać jabłka do rzepy” – stwierdziła Lemon. „Jedyne podobieństwo polega na tym, że wszystkie powodują zapalenie wątroby”. HAV nie należy nawet do tej samej rodziny wirusów, co wirusy zapalenia wątroby typu B i C.

Od 2016 r. liczba ognisk zapalenia wątroby typu A rośnie, mimo że szczepionka przeciw wirusowi HAV jest bardzo skuteczna. Lemon zauważyła, że nie wszyscy zostają zaszczepieni, a wirus HAV może przez długi czas utrzymywać się w środowisku – na przykład na naszych rękach, w jedzeniu i wodzie – co od tego czasu spowodowało ponad 44 000 przypadków, 27 000 hospitalizacji i 400 zgonów w Stanach Zjednoczonych. Według 2016r CDC.

W ciągu ostatnich kilku lat miało miejsce kilka ognisk choroby, w tym w San Diego w 2017 r., spowodowanych głównie bezdomnością i używaniem nielegalnych narkotyków, powodując ciężką chorobę około 600 osób i śmierć 20 osób. W 2022 r. miała miejsce niewielka epidemia powiązane z truskawkami organicznymi w wielu stanach, co doprowadziło do kilkunastu hospitalizacji. Kolejna epidemia w 2019 roku łączono ze świeżymi jeżynami. Każdego roku na całym świecie dochodzi do dziesiątek milionów zakażeń HAV. Objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, żółtaczkę, nudności oraz utratę apetytu i poczucia smaku. Kiedy już zachorujesz, nie ma leczenia.

W 2013 roku Lemon i współpracownicy odkryli, że wirus zapalenia wątroby typu A ulega dramatycznym zmianom w ludzkiej wątrobie. Wirus przejmuje fragmenty błony komórkowej, gdy opuszcza komórki wątroby, ukrywając się przed przeciwciałami, które w przeciwnym razie poddałyby wirusa kwarantannie, zanim rozprzestrzeniłby się szeroko w krwiobiegu. Praca ta została opublikowana w Natura i dostarczyło wglądu w to, ile badacze muszą się jeszcze dowiedzieć o wirusie, który został odkryty 50 lat temu i prawdopodobnie powodował choroby sięgające czasów starożytnych.

Kilka lat temu naukowcy odkryli, że wirus zapalenia wątroby typu B do swojej replikacji wymaga TENT4A/B. W międzyczasie laboratorium Lemona prowadziło eksperymenty mające na celu poszukiwanie ludzkich białek potrzebnych HAV do replikacji i odkryło ZCCHC14 – szczególne białko, które oddziałuje z cynkiem i wiąże się z RNA.

„To był punkt zwrotny dla obecnego badania” – powiedział Lemon. „Odkryliśmy, że ZCCHC14 wiąże się bardzo specyficznie z pewną częścią RNA HAV, cząsteczką zawierającą informację genetyczną wirusa. W wyniku tego wiązania wirus jest w stanie rekrutować TENT4 z ludzkiej komórki.”

W normalnej biologii człowieka TENT4 jest częścią procesu modyfikacji RNA podczas wzrostu komórek. Zasadniczo HAV porywa TENT4 i wykorzystuje go do replikacji własnego genomu.

Praca ta sugeruje, że zatrzymanie rekrutacji TENT4 może zatrzymać replikację wirusa i ograniczyć chorobę. Następnie laboratorium Lemona przetestowało związek RG7834, który, jak wcześniej wykazano, aktywnie blokuje wirusa zapalenia wątroby typu B, celując w TENT4. w PNAS W artykule naukowcy szczegółowo opisali wpływ doustnego RG7834 na HAV w wątrobie i kale oraz dramatyczne zmniejszenie zdolności wirusa do powodowania uszkodzenia wątroby u myszy, które zostały genetycznie zmodyfikowane w celu rozwinięcia zakażenia i choroby HAV. Badania sugerują, że związek był bezpieczny w dawce zastosowanej w tym badaniu i w krótkim czasie trwania badania.

„Ten związek jest daleki od zastosowania u ludzi” – stwierdziła Lemon – „ale wskazuje drogę do skutecznego sposobu leczenia choroby, na którą w ogóle nie ma leku”.

Firma farmaceutyczna Hoffmann-La Roche opracowała RG7834 do stosowania przeciwko przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B i przetestowała go na ludziach w badaniu fazy 1, ale badania na zwierzętach wykazały, że może być zbyt toksyczny do stosowania przez dłuższy czas.

„Leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu A byłoby krótkotrwałe” – powiedział Lemon, „a co ważniejsze, nasza grupa i inni pracują nad związkami, które osiągnęłyby ten sam cel bez skutków toksycznych”.

Badania te były efektem współpracy laboratorium Lemon z laboratorium Jasona Whitmire’a, profesora genetyki w Szkole Medycznej UNC. Lemon i Whitmire są członkami Kompleksowego Centrum Onkologii UNC Lineberger.

Pierwszymi autorami artykułu PNAS są You Li i Ichiro Misumi. Inni autorzy, wszyscy z UNC, to Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire i Stanley M. Lemon.

Praca ta została wsparta grantami Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . Centrum usług patologicznych UNC i urządzenie do wysokoprzepustowego sekwencjonowania UNC otrzymały częściowe wsparcie w ramach grantu wsparcia podstawowego Narodowego Instytutu Raka (P30CA016086) na rzecz UNC Lineberger Kompleksowe Centrum Onkologii.

(C) UNC-CH

Oryginalne źródło artykułu: WRAL Techwire