Celowanie w twarde bakterie: start-up biotechnologiczny z Durham rozwija technologię syntetycznych antybiotyków

Data opublikowania: sierpień 17, 2023

Często mówi się, że sukces nie następuje z dnia na dzień.

Rozważ start-up w branży środków przeciwinfekcyjnych z siedzibą w Durham ValanBioterapia. Podróż, która doprowadziła do opracowania nowej technologii syntetycznego antybiotyku – LPC-233 – rozpoczęła się około 40 lat temu. A to jeszcze nie koniec. Pei Zhou, Ph.D. – Zdjęcie od Duke'a

Jednak eksperymentalny lek okazał się – jak dotąd – bardzo skuteczny w zabijaniu bakterii Gram-ujemnych, takich jak Salmonella, Pseudomonas i E. coli, które mogą powodować wiele infekcji dróg moczowych (UTI).

Testy na zwierzętach wykazały, że terapia małocząsteczkowa działa poprzez zakłócanie zdolności bakterii do tworzenia zewnętrznej warstwy lipidowej. Celem leku jest enzym o nazwie LpxC, który jest niezbędny do wytworzenia tej zewnętrznej błony u bakterii Gram-ujemnych.

„Jeśli zakłóci się syntezę zewnętrznej błony bakteryjnej, bakterie nie będą mogły przetrwać” – stwierdził główny badacz dr Pei Zhou w niedawnym komunikacie prasowym Uniwersytetu Duke. „Zagłuszamy system. Nasz związek jest bardzo dobry i bardzo silny.”

Zhou przypisuje swojemu zmarłemu koledze, byłemu kierownikowi katedry biochemii dr. Christianowi Raetzowi, położenie podwalin w latach 80. XX wieku, które ostatecznie doprowadziły do odkrycia LPC-223. „Właściwie zrekrutował mnie do Duke (w 2001 r.) do pracy nad enzymem LpxC, początkowo z perspektywy biologii strukturalnej” – powiedział Zhou, profesor biochemii w Duke University School of Medicine.

Raetz odkrył drogę do nowego antybiotyku. On i Zhou ostatecznie rozwiązali strukturę LpxC. Od tego czasu profesor chemii Zhou i Duke, Eric Toone, pracowali nad skuteczniejszymi inhibitorami LpxC. Wysiłki tych trzech naukowców, które ostatecznie zaowocowały opracowaniem LPC-233, trwały blisko cztery dekady.

WSZECHSTRONNE, SZYBKO DZIAŁAJĄCE, TRWAŁE

Wydaje się, że terapia ma wszystkie cechy, których można oczekiwać od nowego antybiotyku. Udowodniono, że jest skuteczny w zabijaniu 285 różnych szczepów bakterii, działa szybko (w ciągu kilku godzin) i jest trwały. Badania wykazały, że LPC-233 – przyjmowany doustnie – może przetrwać całą drogę do dróg moczowych, atakując trudne do leczenia ZUM. Przy wysokich dawkach wykazano również niezwykle niski wskaźnik spontanicznych mutacji oporności, które mogą prowadzić do oporności na leki.

Związek działa w dwuetapowym procesie, co zwiększa jego trwałość, wyjaśnił Zhou. LPC-233 początkowo wiąże się z LpxC, następnie kompleks enzym-inhibitor zmienia kształt, stając się jeszcze bardziej stabilny. W rezultacie przeżywa bakterie. „Uważamy, że ma to wpływ na siłę działania, ponieważ ma półtrwały wpływ na enzym” – dodał.

W badaniach na zwierzętach lek był skutecznie podawany doustnie, dożylnie i poprzez wstrzyknięcia do jamy brzusznej.

Zhou i Toone założyli ValanBio w 2015 roku, aby przyspieszyć rozwój i komercjalizację LPC-233. Clayton Duncan, dyrektor generalny, jest wieloletnim dyrektorem ds. branży biotechnologicznej. Firma składa obecnie wnioski patentowe na szereg związków chemicznych i poszukuje partnerów, którzy pomogą w sfinansowaniu I fazy badań klinicznych mających na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności leku u ludzi.

WCZESNE WSPARCIE OD NCBIOTECH

W 2015 r. Centrum Biotechnologii Północnej Karoliny przekazało firmie Duke grant na udoskonalenie technologii w wysokości $50 000 w celu wsparcia przedklinicznych badań toksyczności obiecujących kandydatów na LpxC. Sześć lat później, po założeniu ValanBio, NCBiotech udzielił firmie pożyczki w wysokości $250 000, aby pomóc w sfinansowaniu badań nad formułą, stabilnością i rozpuszczalnością LPC-233.

Technologia uzyskała także wsparcie ze strony Narodowych Instytutów Zdrowia i Narodowego Instytutu Raka.

„Od 2015 roku z niecierpliwością obserwujemy postęp tych badań” – powiedział dr Robert A. Lindberg, wiceprezes ds. rozwoju nauki i technologii w NCBiotech. „Doceniamy niezachwiane zaangażowanie doktora Zhou i jego zespołu i jesteśmy dumni, że wspieraliśmy wczesny rozwój i licencjonowanie tej technologii firmie ValanBio”.

„Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) nadal stanowi nieuchwytne i ogromne wyzwanie dla opieki zdrowotnej i istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe i innowacyjne leki do leczenia szerokiego zakresu infekcji” – dodał Lindberg. „Te najnowsze wyniki stanowią znaczący krok w kierunku wykazania potencjału hamowania LpxC, aby pomóc rozwiązać tę monumentalną niezaspokojoną potrzebę”.

(C) Centrum Biotechnologii NC

Oryginalne źródło artykułu: WRALTechWire