Naukowcy z UNC podają, że terapia genowa okazuje się obiecująca w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych Angelmana

Data opublikowania: październik 25, 2021

O tym fakcie poinformowali w czasopiśmie naukowcy z UNC School of Medicine Wgląd JCI zachęcanie do wczesnych testów strategii terapii genowej przeciwko zespołowi Angelmana, zaburzeniu neurorozwojowemu, które charakteryzuje się słabą kontrolą mięśni i równowagą, trudną do leczenia padaczką i niepełnosprawnością intelektualną.

Zespół Angelmana dotyka mniej więcej jedno na 20 000 dzieci, a w samych Stanach Zjednoczonych szacuje się, że na tę chorobę cierpi ponad 15 000 osób. Nie ma specyficznego leczenia, ale naukowcy pod kierunkiem dr Bena Philpota, wybitnego profesora biologii komórki i fizjologii komórki w Szkole Medycznej UNC i zastępcy dyrektora Centrum Neuronauki UNC, zasugerowali wcześniej, że najlepszym sposobem leczenia tego zaburzenia byłoby przywrócić funkcję UBE3A gen w neuronach, który został utracony w mózgach osób z zespołem Angelmana.

Genetyka zespołu Angelmana jest bardziej skomplikowana niż klasyczne choroby jednogenowe, takie jak mukowiscydoza i anemia sierpowatokrwinkowa. Ludzie dziedziczą jedną kopię większości genów od matki i jednego od ojca. Zespół Angelmana powstaje u dzieci, których matka UBE3A kopia została w jakiś sposób zmutowana lub usunięta. Z nie do końca jasnych powodów dojrzałe neurony zwykle wyrażają tylko matczyną kopię UBE3A; kopia ojcowska zostaje skutecznie wyciszona. Zatem w przypadku utraty matczynej kopii funkcja genu w neuronach jest nieobecna. Ponieważ UBE3A koduje białko, które pomaga regulować poziom innych ważnych białek, jego brak poważnie zakłóca rozwój mózgu.

Co więcej, neurony wyrażają dwa różne warianty lub „izoformy”. UBE3A które różnią się nieznacznie długością – forma krótka i długa – w proporcji około trzech krótkich form na każdą długą formę.

Zespołowi Philpota udało się stworzyć wersję UBE3A które, wyrażone przez neurony, daje krótkie i długie formy białka UBE3A w niemal normalnym stosunku. Naukowcy wprowadzili swoje środki lecznicze UBE3A gen do nośnika pochodzącego z wirusa, czyli „wektora”, zaprojektowanego w celu niezawodnego dostarczania do neuronów. Wstrzyknęli roztwór tego wektora do pustych przestrzeni, zwanych komorami, w mózgach nowonarodzonych myszy modelowych z zespołem Angelmana, którym brakuje matczynej kopii myszy Ube3a gen. Podobnie jak ludzie z zespołem Angelmana, myszy te nie wykazują ekspresji białka UBE3A w swoich neuronach i w pierwszych miesiącach życia rozwijają się u nich deficyty motoryczne, drgawki i inne objawy neurologiczne.

Philpot i współpracownicy potwierdzili, że jest to przenoszone przez wektory UBE3A stał się aktywny w neuronach w całym mózgu myszy modelu Angelmana zaledwie kilka dni po wstrzyknięciu, na poziomie podobnym do normalnego genu. Zabieg ten przywrócił u myszy umiejętności motoryczne i podstawowe zachowania myszy, takie jak kopanie, kopanie i budowanie gniazd. Nieleczone myszy rozwinęły typowe zaburzenia typu Angelmana. Leczone myszy nie stały się również tak podatne na eksperymentalnie wywołane napady padaczkowe jak ich nieleczone odpowiedniki i, co ważne, nie doświadczyły żadnych oczywistych negatywnych skutków ubocznych.

„Było to badanie weryfikujące słuszność koncepcji, ale gdyby te wczesne wyniki przełożyć na zastosowania kliniczne, oznaczałoby to znaczną poprawę jakości życia osób z zespołem Angelmana” – powiedział główny autor badania Matt Judson, kierownik badania współpracownik Philpot Lab, który przeprowadził większość eksperymentów.

Naukowcy planują dalszy rozwój swojej strategii, najpierw obejmując większą liczbę testów na myszach i małpach w celu optymalizacji dawki i metod podawania, a ostatecznie, w oczekiwaniu na obiecujące wyniki dotyczące bezpieczeństwa, badania kliniczne na ludziach. Naukowcy spodziewają się, że gdyby taka terapia była dostępna, mogłaby przynieść korzyści osobom w każdym wieku, choć być może z różnym skutkiem.

„Przedział od urodzenia do czterech lat jest prawdopodobnie idealny, ale uważamy, że ilekroć uda nam się przywrócić funkcję tego genu w mózgu, prawdopodobnie zaobserwujemy pewną poprawę” – powiedział Philpot.

Wraz z Judsonem i Philpotem, który niedawno został sklasyfikowany jako wiodący na świecie badacz zespołu Angelmana, Wgląd JCI Współautorami artykułu byli Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral i Steven Gray.

Badania były wspierane przez Fundację Angelmana Syndrome Foundation i National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).

(C) UNC-CH

Pierwotnym źródłem: WRALTechWire