Duke-onderzoekers krijgen $6M in federale subsidies om genbewerking te bevorderen

Datum gepubliceerd: 3 januari 2020

Hemofilie. Taaislijmziekte. Duchenne-spierdystrofie. De ziekte van Huntington. Dit zijn slechts enkele van de duizenden aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in het DNA van het lichaam. Het behandelen van de grondoorzaken van deze slopende ziekten is pas onlangs mogelijk geworden, dankzij de ontwikkeling van genoombewerkingstools zoals CRISPR, die DNA-sequenties in cellen en weefsels kunnen veranderen om fundamentele fouten bij de bron te corrigeren – maar er moeten aanzienlijke hindernissen worden overwonnen voordat Genoombewerkingsbehandelingen zijn klaar voor gebruik bij mensen.

Betreed het Common Fund van de National Institutes of Health Somatische celgenoombewerking (SCGE) programma, opgericht in 2018 om onderzoekers te helpen bij het ontwikkelen en beoordelen van nauwkeurige, veilige en effectieve genoombewerkingstherapieën voor gebruik in de cellen en weefsels van het lichaam (ook wel somatische cellen genoemd) die door elk van deze ziekten worden getroffen.

Tegenwoordig is Duke University – met drie lopende subsidies voor een totaal van meer dan $6 miljoen aan onderzoeksfinanciering – verbonden met Yale University, UC Berkeley en UC Davis voor de meeste projecten die worden ondersteund door het NIH SCGE-programma.

Tijdens de SCGE-prijzencyclus van 2019 ontvingen Charles Gersbach, de Rooney Family Associate Professor of Biomedical Engineering, en medewerkers van Duke en North Carolina State University twee subsidies: met de eerste kunnen ze bestuderen hoe CRISPR-genoombewerking kunstmatige menselijke spierweefsels beïnvloedt, terwijl het tweede project zal nieuwe CRISPR-instrumenten ontwikkelen om genen aan en uit te zetten in plaats van de beoogde DNA-sequentie permanent te veranderen. Dit werk bouwt voort op een SCGE-subsidie uit 2018, geleid door Aravind Asokan, professor en directeur gentherapie bij de afdeling Chirurgie, die zich richt op het gebruik van adeno-geassocieerde virussen om hulpmiddelen voor het bewerken van genen aan neuromusculair weefsel te leveren.

“Er is een geweldig team van ingenieurs, wetenschappers en clinici bij Duke en de bredere Onderzoeksdriehoek die samenkomen rond de uitdagingen van het bestuderen en manipuleren van het menselijk genoom om ziekten te behandelen – van de levering tot het modelleren tot het bouwen van nieuwe hulpmiddelen”, zegt Gersbach, die met zijn collega's lanceerden onlangs het Duke Center for Advanced Genomic Technologies (CAGT), een samenwerking van de Pratt School of Engineering, Trinity College of Arts and Sciences en School of Medicine. “We zijn erg enthousiast om in het middelpunt van deze inspanningen te staan en waarderen de steun van het NIH SCGE-programma om deze visie te realiseren enorm.”

Voor hun eerste subsidie zal Gersbach samenwerken met collega-faculteit biomedische technologie Nenad Bursac en George Truskey van Duke om te monitoren hoe genoombewerking het menselijk spierweefsel beïnvloedt. Via hun nieuwe project zal het team menselijke pluripotente stamcellen gebruiken om in het laboratorium menselijk spierweefsel te maken, met name skelet- en hartspier, die vaak worden aangetast door genetische ziekten. Deze systemen zullen vervolgens dienen als een nauwkeuriger model voor het monitoren van de gezondheid van menselijke weefsels, on-target en off-target genoommodificaties, weefselregeneratie en mogelijke immuunreacties tijdens CRISPR-gemedieerde genoombewerking.

“Momenteel worden de meeste genetische tests uitgevoerd met behulp van diermodellen, maar die reproduceren niet altijd accuraat de menselijke reactie op therapie”, zegt Truskey, Goodson hoogleraar biomedische technologie.

Bursac voegt hieraan toe: “We hebben een lange geschiedenis in het manipuleren van menselijke hart- en skeletspierweefsels met de juiste celtypen en fysiologie om de reactie op genbewerkingssystemen zoals CRISPR te modelleren. Met deze platforms hopen we te helpen voorspellen hoe spieren zullen reageren in een proef op mensen.”

Gersbach zal voor de tweede subsidie samenwerken met Tim Reddy, universitair hoofddocent biostatistiek en bio-informatica van Duke, en Rodolphe Barrangou, de Todd R. Klaenhammer Distinguished Professor in Probiotics Research aan de North Carolina State University. Volgens Gersbach heeft dit het potentieel om de impact van genoombewerkingstechnologieën uit te breiden naar een grotere diversiteit aan ziekten, aangezien veel voorkomende ziekten, zoals neurodegeneratieve en auto-immuunziekten, het gevolg zijn van te veel of te weinig van bepaalde genen in plaats van een enkele genetische aandoening. mutatie. Dit werk bouwt voort op eerdere samenwerkingen tussen Gersbach, Barrangou en Reddy die beide ontwikkelden nieuwe CRISPR-systemen voor genregulatie En om het epigenoom te reguleren in plaats van DNA-sequenties permanent te verwijderen.

Aravind Asokan leidt Duke's initiële SCGE-subsidie, die de evolutie onderzoekt van de volgende generatie adeno-geassocieerde virussen (AAV's), die naar voren zijn gekomen als een veilig en effectief systeem om gentherapieën toe te dienen aan doelgerichte cellen, vooral die betrokken zijn bij neuromusculaire ziekten zoals wervelkolom spieratrofie, spierdystrofie van Duchenne en andere myopathieën. Het leveren van tools voor genoombewerking aan de stamcellen van neuromusculair weefsel is echter bijzonder uitdagend. Deze samenwerking tussen Asokan en Gersbach bouwt voort op hun eerdere werk op het gebied van gebruik AAV en CRISPR om diermodellen van DMD te behandelen.

“We streven ernaar om mutaties niet alleen in de volwassen spiercellen te corrigeren, maar ook in de spierstamcellen die skeletspierweefsel regenereren”, legt Asokan uit. "Deze aanpak is van cruciaal belang voor het garanderen van de stabiliteit van genoombewerking in spieren op de lange termijn en uiteindelijk hopen we een paradigma te creëren waarin onze transversale benadering van virale evolutie efficiënte bewerking in meerdere orgaansystemen mogelijk kan maken."

Klik door voor meer informatie over de Duke Centrum voor geavanceerde genomische technologieën.

(C) Duke Universiteit

Originele artikelbron: WRAL TechWire