UNC 연구원들은 A형 간염 바이러스와의 싸움에서 돌파구가 있을 수 있다고 보고합니다

게시 날짜: 2022년 7월 6일

바이러스 복제 주기는 바이러스가 체내로 퍼져 질병을 일으키는 데 매우 중요합니다. UNC 의과대학 과학자들은 A형 간염 바이러스(HAV)의 주기에 초점을 맞춰 복제가 인간 단백질 ZCCHC14와 TENT4 폴리(A) 폴리머라제라고 불리는 효소 그룹 사이의 특정 상호 작용을 필요로 한다는 사실을 발견했습니다. 그들은 또한 경구 화합물 RG7834가 주요 단계에서 복제를 중단하여 바이러스가 간 세포를 감염시키는 것을 불가능하게 한다는 사실을 발견했습니다.

이러한 연구 결과는 국립과학원(National Academy of Sciences)의 간행물는 질병의 동물 모델에서 HAV에 대한 효과적인 약물 치료법을 최초로 입증했습니다.

“우리의 연구는 경구 전달되는 소분자 치료제로 이 단백질 복합체를 표적으로 삼으면 A형 간염 마우스 모델에서 바이러스 복제를 중단하고 간 염증을 역전시켜 항바이러스 치료에 대한 원리 증명을 제공하고 간염의 확산을 막는 수단을 제공한다는 것을 보여줍니다. A형 간염 발병 환경에서”라고 선임 저자는 말했습니다. 스탠리 M. 레몬, MD, UNC 의학부 교수이자 UNC 미생물학 및 면역학부 교수이자 UNC 세계 보건 및 전염병 연구소 회원입니다.

1970년대와 80년대에 인간에게 투여되는 최초의 비활성화 HAV 백신을 개발한 월터 리드 육군 의료 센터 연구팀의 일원이었던 레몬은 1990년대 중반 백신이 널리 보급된 이후 HAV에 대한 연구가 줄어들었다고 말했습니다. 2000년대에는 예방접종률이 급증하면서 사례가 급감했습니다. 연구자들은 HAV와 매우 다르며 만성 질환을 일으키는 B형 간염 바이러스와 C형 간염 바이러스에 관심을 돌렸습니다. 레몬은 “사과를 순무와 비교하는 것과 같습니다.”라고 말했습니다. "유일한 유사점은 모두 간에 염증을 일으킨다는 것입니다." HAV는 B형 및 C형 간염 바이러스와 동일한 바이러스군에 속하지도 않습니다.

HAV 백신이 매우 효과적임에도 불구하고 A형 간염 발병은 2016년부터 증가하고 있습니다. 모든 사람이 예방접종을 받는 것은 아니며 HAV는 손, 음식, 물과 같은 환경에 장기간 존재할 수 있어 이후 미국에서 44,000건 이상의 사례, 27,000건의 입원, 400명의 사망을 초래했다고 레몬은 지적했습니다. 2016년에 따르면 질병통제예방센터.

2017년 샌디에이고에서 주로 노숙자와 불법 약물 사용으로 인해 발생한 것을 포함하여 지난 몇 년 동안 여러 건의 발병이 발생하여 약 600명에게 심각한 질병을 일으키고 20명이 사망했습니다. 2022년에는 소규모 발병이 있었습니다. 유기농 딸기와 연계 여러 주에서 약 12건의 입원이 발생했습니다. 또 다른 발병 2019년에는 신선한 블랙베리와 관련이 있었습니다. 전 세계적으로 매년 수천만 건의 HAV 감염이 발생합니다. 증상으로는 발열, 복통, 황달, 메스꺼움, 식욕 부진, 미각 상실 등이 있습니다. 한번 아프면 치료가 없습니다.

2013년에 레몬과 동료들은 A형 간염 바이러스가 인간의 간 내부에서 극적으로 변화한다는 사실을 발견했습니다. 바이러스는 간세포를 떠날 때 세포막의 일부를 탈취하여 바이러스가 혈류를 통해 널리 퍼지기 전에 바이러스를 격리했을 항체로부터 자신을 은폐합니다. 이 작품은 에 출판되었습니다. 자연 그리고 50년 전에 발견되었으며 고대부터 질병을 일으켰을 가능성이 있는 이 바이러스에 대해 얼마나 많은 연구자들이 아직 알지 못했는지에 대한 통찰력을 제공했습니다.

몇 년 전 연구자들은 B형 간염 바이러스가 복제하려면 TENT4A/B가 필요하다는 사실을 발견했습니다. 한편 레몬의 연구실에서는 HAV가 복제하는 데 필요한 인간 단백질을 검색하는 실험을 주도했으며 ZCCHC14(아연과 상호작용하고 RNA에 결합하는 특정 단백질)를 발견했습니다.

레몬은 “이것이 이번 연구의 전환점이었다”고 말했다. “우리는 ZCCHC14가 바이러스의 유전 정보를 담고 있는 분자인 HAV RNA의 특정 부분에 매우 특이적으로 결합한다는 것을 발견했습니다. 그리고 그 결합의 결과로 바이러스는 인간 세포에서 TENT4를 모집할 수 있습니다.”

정상적인 인간 생물학에서 TENT4는 세포 성장 중 RNA 변형 과정의 일부입니다. 본질적으로 HAV는 TENT4를 납치하고 이를 사용하여 자체 게놈을 복제합니다.

이 연구는 TENT4 모집을 중단하면 바이러스 복제를 중단하고 질병을 제한할 수 있음을 시사했습니다. 레몬의 연구실은 이전에 TENT4를 표적으로 삼아 B형 간염 바이러스를 적극적으로 차단하는 것으로 나타났던 화합물 RG7834를 테스트했습니다. 에서 PNAS 논문에서 연구자들은 간과 대변에서 HAV에 대한 경구 RG7834의 정확한 효과와 HAV 감염 및 질병이 발생하도록 유전자 변형된 쥐에서 간 손상을 유발하는 바이러스의 능력이 어떻게 극적으로 감소하는지 자세히 설명했습니다. 연구는 이 화합물이 이 연구에서 사용된 용량과 연구의 급성 기간에서 안전했음을 시사합니다.

레몬은 “이 화합물은 인간이 사용하기에는 먼 길이지만 우리가 전혀 치료법이 없는 질병을 치료하는 효과적인 방법의 길을 제시합니다”라고 말했습니다.

제약회사인 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)는 만성 B형 간염에 사용하기 위해 RG7834를 개발했으며 1상 임상 시험에서 인간을 대상으로 테스트했지만 동물 연구에서는 장기간 사용하기에는 너무 독성이 있을 수 있다고 제안했습니다.

레몬은 "A형 간염 치료는 단기적일 것"이라며 "더 중요한 것은 우리 그룹과 다른 사람들이 독성 효과 없이 동일한 표적을 공격할 수 있는 화합물을 연구하고 있다는 것"이라고 말했다.

이 연구는 레몬 연구실과 UNC 의과대학 유전학 교수인 Jason Whitmire 연구실의 협력으로 이루어졌습니다. 레몬과 휘트마이어는 UNC Lineberger 종합 암 센터의 회원입니다.

PNAS 논문의 첫 번째 저자는 You Li와 Ichiro Misumi입니다. UNC의 다른 저자로는 Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, 김혜정, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason이 있습니다. K. 휘트마이어, 스탠리 M. 레몬.

이 작업은 국립 알레르기 및 전염병 연구소(R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337)의 보조금으로 지원되었습니다. . UNC 병리학 서비스 코어 및 UNC 고처리량 시퀀싱 시설은 UNC Lineberger에 대한 국립 암 연구소 센터 핵심 지원 보조금(P30CA016086)에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 종합암센터.

(다) UNC-CH

원본 기사 출처: WRAL 테크와이어