Des chercheurs de l'UNC signalent une possible avancée dans la lutte contre le virus de l'hépatite A

Date publiée: 6 juillet 2022

Le cycle de réplication virale est crucial pour qu’un virus se propage à l’intérieur du corps et provoque une maladie. En se concentrant sur ce cycle du virus de l'hépatite A (VHA), les scientifiques de l'École de médecine de l'UNC ont découvert que la réplication nécessite des interactions spécifiques entre la protéine humaine ZCCHC14 et un groupe d'enzymes appelées polymérases TENT4 (A). Ils ont également découvert que le composé oral RG7834 arrêtait la réplication à une étape clé, rendant impossible l’infection des cellules hépatiques par le virus.

Ces résultats, publiés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, sont les premiers à démontrer un traitement médicamenteux efficace contre le VHA dans un modèle animal de la maladie.

« Notre recherche démontre que le ciblage de ce complexe protéique avec une petite molécule thérapeutique administrée par voie orale arrête la réplication virale et inverse l'inflammation du foie dans un modèle murin de l'hépatite A, fournissant ainsi une preuve de principe pour la thérapie antivirale et les moyens d'arrêter la propagation de l'hépatite A. l'hépatite A dans les contextes d'épidémie », a déclaré l'auteur principal Stanley M. Citron, MD, professeur au Département de médecine de l'UNC et au Département de microbiologie et d'immunologie de l'UNC, et membre de l'Institut de l'UNC pour la santé mondiale et les maladies infectieuses.

Lemon, qui dans les années 1970 et 80 faisait partie d'une équipe de recherche du centre médical militaire Walter Reed qui a développé le premier vaccin inactivé contre le VHA administré à l'homme, a déclaré que la recherche sur le VHA a diminué après que le vaccin soit devenu largement disponible au milieu des années 1990. Les cas ont chuté dans les années 2000 alors que les taux de vaccination montaient en flèche. Les chercheurs se sont intéressés aux virus de l’hépatite B et C, qui sont tous deux très différents du VHA et provoquent des maladies chroniques. "C'est comme comparer des pommes avec des navets", a déclaré Lemon. "La seule similitude est qu'ils provoquent tous une inflammation du foie." Le VHA ne fait même pas partie de la même famille de virus que les virus de l’hépatite B et C.

Les épidémies d’hépatite A sont en augmentation depuis 2016, même si le vaccin contre le VHA est très efficace. Tout le monde n'est pas vacciné, a souligné Lemon, et le VHA peut exister pendant de longues périodes dans l'environnement – comme sur nos mains et dans la nourriture et l'eau – entraînant plus de 44 000 cas, 27 000 hospitalisations et 400 décès aux États-Unis depuis. 2016, selon le CDC.

Plusieurs épidémies se sont produites au cours des dernières années, notamment à San Diego en 2017, en grande partie dues au sans-abrisme et à la consommation de drogues illicites, provoquant des maladies graves chez environ 600 personnes et en tuant 20. En 2022, il y a eu une petite épidémie. lié aux fraises biologiques dans plusieurs États, entraînant une douzaine d’hospitalisations. Une autre épidémie en 2019 était lié aux mûres fraîches. Dans le monde, des dizaines de millions d’infections par le VHA surviennent chaque année. Les symptômes comprennent de la fièvre, des douleurs abdominales, une jaunisse, des nausées et une perte d'appétit et du sens du goût. Une fois malade, il n’existe aucun traitement.

En 2013, Lemon et ses collègues ont découvert que le virus de l’hépatite A change radicalement à l’intérieur du foie humain. Le virus détourne des morceaux de membrane cellulaire lorsqu’il quitte les cellules du foie, se dissimulant ainsi des anticorps qui autrement l’auraient mis en quarantaine avant qu’il ne se propage largement dans la circulation sanguine. Ce travail a été publié dans Nature et a donné un aperçu de tout ce que les chercheurs devaient encore apprendre sur ce virus découvert il y a 50 ans et qui a probablement causé des maladies remontant à l'Antiquité.

Il y a quelques années, des chercheurs ont découvert que le virus de l’hépatite B nécessitait TENT4A/B pour sa réplication. Pendant ce temps, le laboratoire de Lemon a mené des expériences pour rechercher les protéines humaines dont le VHA a besoin pour se répliquer, et ils ont découvert ZCCHC14, une protéine particulière qui interagit avec le zinc et se lie à l'ARN.

"C'était le point de basculement de cette étude actuelle", a déclaré Lemon. « Nous avons découvert que ZCCHC14 se lie très spécifiquement à une certaine partie de l'ARN du VHA, la molécule qui contient l'information génétique du virus. Et grâce à cette liaison, le virus est capable de recruter TENT4 à partir de la cellule humaine.

Dans la biologie humaine normale, TENT4 fait partie d'un processus de modification de l'ARN au cours de la croissance cellulaire. Essentiellement, HAV détourne TENT4 et l’utilise pour répliquer son propre génome.

Ces travaux suggèrent que l’arrêt du recrutement de TENT4 pourrait stopper la réplication virale et limiter la maladie. Le laboratoire de Lemon a ensuite testé le composé RG7834, dont il avait déjà été démontré qu'il bloquait activement le virus de l'hépatite B en ciblant TENT4. Dans le PNAS Dans cet article, les chercheurs ont détaillé les effets précis du RG7834 oral sur le VHA dans le foie et les selles et comment la capacité du virus à provoquer des lésions hépatiques est considérablement diminuée chez les souris génétiquement modifiées pour développer une infection et une maladie au VHA. La recherche suggère que le composé était sans danger à la dose utilisée dans cette recherche et pendant la durée de l'étude.

"Ce composé est loin d'être utilisé par l'homme", a déclaré Lemon, "mais il ouvre la voie à un moyen efficace de traiter une maladie pour laquelle nous n'avons aucun traitement du tout."

La société pharmaceutique Hoffmann-La Roche a développé le RG7834 pour une utilisation contre les infections chroniques par l'hépatite B et l'a testé chez l'homme dans un essai de phase 1, mais des études animales ont suggéré qu'il pourrait être trop toxique pour une utilisation sur de longues périodes.

"Le traitement de l'hépatite A serait à court terme", a déclaré Lemon, "et, plus important encore, notre groupe et d'autres travaillent sur des composés qui atteindraient la même cible sans effets toxiques."

Cette recherche était une collaboration entre le laboratoire Lemon et le laboratoire de Jason Whitmire, professeur de génétique à la faculté de médecine de l'UNC. Lemon et Whitmire sont membres du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Les premiers auteurs de l'article PNAS sont You Li et Ichiro Misumi. Les autres auteurs, tous à l'UNC, sont Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire et Stanley M. Lemon.

Ce travail a été soutenu par des subventions de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337). . Le noyau des services de pathologie de l'UNC et l'installation de séquençage à haut débit de l'UNC ont été soutenus en partie par une subvention de soutien de base du Centre du National Cancer Institute (P30CA016086) à l'UNC Lineberger Centre complet de cancérologie.

(C) UNC-CH

Source originale de l’article : Fil technique WRAL