Des chercheurs de l'UNC impliquent un gène dans des erreurs d'ADN dans le cancer du sein agressif
Date publiée:COLLINE DE LA CHAPELLE – Une des caractéristiques du cancer du sein triple négatif, un type de cancer du sein agressif, est l'accumulation d'erreurs dans l'ADN des cellules cancéreuses. Il existe peu d’informations sur la manière dont se produit cette « instabilité génomique ».
Dans une étude préclinique publiée dans Rapports de cellules, des chercheurs dirigés par Gaorav Gupta, MD, PhD du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, ont décrit le rôle d'une mutation du gène Mre11 dans le cancer du sein triple négatif. Ils ont découvert que la perturbation de la fonction de ce gène joue un rôle important dans l'instabilité génomique du cancer du sein triple négatif.
"Un niveau extrêmement élevé d'instabilité génomique est une caractéristique du cancer du sein triple négatif", a déclaré Gupta, professeur adjoint de radio-oncologie, de biochimie et de biophysique à l'École de médecine de l'UNC. «Cette particularité est cependant très mal comprise. Nous voulions demander si des mutations ou des altérations dans les voies de réparation de l’ADN pouvaient expliquer pourquoi leur génome était si instable.
En particulier, les chercheurs voulaient savoir pourquoi l'instabilité génomique se produit dans les cancers du sein triple négatifs qui ne présentent pas de mutations dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. Gupta a déclaré que des mutations dans ces gènes se retrouvent dans environ 10 à 20 pour cent des cancers du sein triple négatif.
Les mutations de BRCA1 ou BRCA2 peuvent avoir un impact sur la capacité des cellules à réparer les cassures de leur ADN. Mais en l’absence de ces mutations, les chercheurs ont voulu savoir comment les erreurs génétiques commençaient à s’accumuler et se poursuivaient au fil du temps.
Le gène Mre11 code pour un « capteur » capable de détecter les cassures de l’ADN et fait partie de la même voie de réparation de l’ADN que BRCA1 et BRCA2, a déclaré Gupta.
Dans des modèles murins de cancer du sein présentant des déficiences génétiques en Mre11, les chercheurs ont observé un modèle particulier d'instabilité génomique et ont également découvert le mécanisme par lequel les déficiences en Mre11 favorisent les dommages à l'ADN.
"Lorsque nous avons perturbé Mre11 dans des modèles de cancer du sein triple négatif, ces cellules cancéreuses ont pu proliférer beaucoup plus rapidement et accumuler des dommages à l'ADN à un rythme beaucoup plus rapide", a déclaré Gupta. « Les cancers du sein apparus dans ce modèle présentaient également un modèle unique d’instabilité génomique que nous avons pu associer à cette déficience de Mre11. »
Ils ont également découvert que les cancers du sein triples négatifs étaient extrêmement sensibles à certains médicaments qui agissent en générant des dommages à l’ADN, comme la chimiothérapie, et aux inhibiteurs qui altèrent la réparation de l’ADN.
« Ces cancers du sein triples négatifs déficients en Mre11 étaient plus sensibles à certains types de traitements – en particulier les thérapies qui agissent en générant des dommages à l’ADN », a déclaré Gupta.
Lorsque les scientifiques ont coloré une collection de plus de 250 échantillons de cancer du sein triple négatif, ils ont constaté que l’expression de Mre11 était perdue dans environ 10 % des cas.
« À l’avenir, nous aimerions explorer si les patients atteints de tumeurs déficientes en Mre11 pourraient être traités avec moins de chimiothérapie ou avec une thérapie ciblée afin de réduire la toxicité et d’atteindre des niveaux de guérison plus élevés. »
Outre Gupta, les autres auteurs incluent Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho et John HJ Petrini.
L'étude a été soutenue par Susan G. Komen, le National Cancer Institute, les National Institutes of Health, la subvention de base de l'UNC Lineberger, la subvention de base du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et le Fonds de recherche sur le cancer de l'Université. Les chercheurs individuels ont été soutenus par la Breast Cancer Research Foundation et la bourse postdoctorale individuelle Ruth L. Kirchstein National Research Service Award.
Conflits d'intérêts : Gupta détient des participations, y compris des brevets, et est consultant/membre du conseil consultatif de Naveris Inc. en dehors du champ de la présente étude.
Reis-Filho rapporte les honoraires personnels/de conseil de VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics et Genentech, en dehors du champ de la présente étude. Petrini est consultant pour Ideaya Biosciences, Novus Biologicals et Atropos Therapeutics, en dehors du cadre de la présente étude.