La thérapie génique semble prometteuse contre les troubles du développement neurologique Angelman, rapportent des scientifiques de l'UNC

Date publiée: 25 octobre 2021

Des scientifiques de l'École de médecine de l'UNC ont rapporté dans la revue Aperçu JCI encourager les premiers tests d'une stratégie de thérapie génique contre le syndrome d'Angelman, un trouble neurodéveloppemental caractérisé par un mauvais contrôle et un mauvais équilibre musculaire, une épilepsie difficile à traiter et une déficience intellectuelle.

Le syndrome d'Angelman touche environ un enfant sur 20 000, et rien qu'aux États-Unis, on estime que plus de 15 000 personnes en sont atteintes. Il n'existe pas de traitement spécifique, mais des scientifiques dirigés par Ben Philpot, PhD, professeur émérite Kenan de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l'UNC et directeur associé du centre de neurosciences de l'UNC, ont précédemment suggéré que la meilleure façon de traiter le trouble serait de restaurer la fonction du UBE3A gène dans les neurones, qui a été perdu dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome d'Angelman.

La génétique du syndrome d'Angelman est plus compliquée que celle des troubles monogéniques classiques tels que la mucoviscidose et l'anémie falciforme. Les humains héritent d’une copie maternelle et d’une copie paternelle de la plupart des gènes. Le syndrome d'Angelman survient chez les enfants dont la mère UBE3A la copie a été muté ou supprimé d'une manière ou d'une autre. Pour des raisons qui ne sont pas entièrement claires, les neurones matures n'expriment normalement que la copie maternelle de UBE3A; la copie paternelle est effectivement réduite au silence. Ainsi, lorsque la copie maternelle est perdue, la fonction du gène est absente dans les neurones. Parce que UBE3A code une protéine qui aide à réguler les niveaux d’autres protéines importantes, son absence perturbe gravement le développement du cerveau.

Pour ajouter à la complexité, les neurones expriment deux variantes ou « isoformes » différentes de UBE3A dont la longueur varie légèrement – une forme courte et une forme longue – dans un rapport d'environ trois formes courtes pour chaque forme longue.

L'équipe de Philpot a pu créer une version de UBE3A qui, lorsqu'elle est exprimée par les neurones, produit des formes courtes et longues de la protéine UBE3A dans un rapport proche de la normale. Les scientifiques ont inséré leur thérapeutique UBE3A gène en un porteur dérivé du virus, ou « vecteur », conçu pour une transmission fiable aux neurones. Ils ont injecté une solution de ce vecteur dans des espaces creux, appelés ventricules, dans le cerveau de souris modèles nouveau-nées du syndrome d'Angelman, dépourvues de la copie maternelle de la souris. Ube3a gène. Comme les humains atteints du syndrome d'Angelman, ces souris ne parviennent pas à exprimer la protéine UBE3A dans leurs neurones et développent des déficits moteurs, des convulsions et d'autres symptômes neurologiques au cours des premiers mois de leur vie.

Philpot et ses collègues ont vérifié que les transmissions vectorielles UBE3A est devenu actif dans les neurones du cerveau de la souris modèle Angelman quelques jours seulement après l’injection, à un niveau similaire à celui du gène normal. Ce traitement a restauré l’apprentissage des capacités motrices et les comportements essentiels des souris consistant à creuser, creuser et construire un nid. Les souris non traitées ont développé les déficiences habituelles de type Angelman. Les souris traitées ne sont pas non plus devenues aussi sensibles que leurs homologues non traitées aux crises d'épilepsie induites expérimentalement et, surtout, n'ont subi aucun effet secondaire négatif évident.

"Il s'agissait d'une étude de validation de principe, mais si ces premiers résultats étaient appliqués en clinique, ils représenteraient de grandes améliorations de la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome d'Angelman", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Matt Judson, PhD, chercheur. associé au Philpot Lab, qui a réalisé la plupart des expériences.

Les chercheurs prévoient de développer davantage leur stratégie, d'abord avec davantage de tests sur des souris et des singes pour optimiser la dose et les méthodes d'administration, et finalement, en attendant des résultats de sécurité prometteurs, des essais cliniques sur l'homme. Si une telle thérapie était disponible, les chercheurs s’attendent à ce qu’elle puisse apporter des bénéfices aux individus de tout âge, mais peut-être avec des bénéfices variables.

"La fourchette allant de la naissance à quatre ans est probablement idéale, mais nous pensons que chaque fois que nous parviendrons à rétablir la fonction de ce gène dans le cerveau, nous constaterons probablement des améliorations", a déclaré Philpot.

Avec Judson et Philpot, qui a récemment été classé au premier rang le plus grand chercheur mondial sur le syndrome d'Angelman, le Aperçu JCI L'article a été co-écrit par Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral et Steven Gray.

La recherche a été soutenue par la Angelman Syndrome Foundation et les National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).

(C) UNC-CH

Source primaire: WRAL TechWire