UNC-Wissenschaftler enthüllen einige der Geheimnisse der Schizophrenie durch Genomsequenzierung

Veröffentlichungsdatum: 19. April 2020

KAPELLENHÜGEL - Die meisten Forschungen zur Genetik der Schizophrenie haben sich zum Ziel gesetzt, die Rolle der Gene bei der Entwicklung und Vererbung der Schizophrenie zu verstehen. Viele Entdeckungen wurden gemacht, aber es fehlten noch viele Teile. Nun haben Wissenschaftler der medizinischen Fakultät der UNC die bisher größte Studie zur Sequenzierung des gesamten Genoms der Schizophrenie durchgeführt, um ein vollständigeres Bild der Rolle des menschlichen Genoms bei dieser Krankheit zu erhalten.

Veröffentlicht in Nature Communications, die Studie Die Studie, die unter der Leitung von Hauptautor Jin Szatkiewicz, PhD, außerordentlicher Professor am UNC-Institut für Genetik, durchgeführt wurde, legt nahe, dass seltene strukturelle genetische Varianten bei Schizophrenie eine Rolle spielen könnten. Patrick Sullivan, MD, Yeargen Distinguished Professor für Psychiatrie und Genetik an der UNC School of Medicine und Direktor des Center for Psychiatric Genomics, ist Co-Hauptautor.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass extrem seltene Strukturvarianten, die die Grenzen einer bestimmten Genomstruktur beeinflussen, das Risiko für Schizophrenie erhöhen“, sagte Szatkiewicz. „Veränderungen dieser Grenzen können zu einer Dysregulierung der Genexpression führen, und wir glauben, dass zukünftige mechanistische Studien die genauen funktionellen Auswirkungen dieser Varianten auf die Biologie bestimmen könnten.“

Frühere Studien zur Genetik der Schizophrenie haben sich hauptsächlich mit häufigen genetischen Variationen beschäftigt, die als SNPs (Veränderungen in häufigen genetischen Sequenzen, die jeweils ein einzelnes Nukleotid betreffen) bekannt sind, mit seltenen Variationen in dem Teil der DNA, der Anweisungen zur Herstellung von Proteinen enthält, oder mit sehr großen strukturellen Variationen (Veränderungen, die einige Hunderttausende Nukleotide betreffen). Diese Studien liefern Schnappschüsse des Genoms, lassen aber einen großen Teil des Genoms geheimnisvoll, da er möglicherweise mit Schizophrenie in Zusammenhang steht.

In der Nature Communications-Studie untersuchten Szatkiewicz und Kollegen das gesamte Genom mithilfe einer Methode namens Whole Genome Sequencing (WGS). Der Hauptgrund, warum WGS nicht weiter verbreitet ist, sind die hohen Kosten. Für diese Studie bündelte eine internationale Kollaboration Mittel aus Zuschüssen des National Institute of Mental Health und entsprechende Mittel der schwedischen SciLife Labs, um eine gründliche Sequenzierung des gesamten Genoms von 1.165 Menschen mit Schizophrenie und 1.000 Kontrollpersonen durchzuführen – die größte bekannte WGS-Studie zur Schizophrenie aller Zeiten.

Als Ergebnis wurden neue Entdeckungen gemacht. Es wurden zuvor nicht nachweisbare Mutationen in der DNA gefunden, die Wissenschaftler bei Schizophrenie noch nie zuvor gesehen hatten.

Diese Studie hat insbesondere die Rolle hervorgehoben, die eine dreidimensionale Genomstruktur, die als topologisch assoziierte Domänen (TADs) bekannt ist, bei der Entwicklung von Schizophrenie spielen könnte. TADs sind eindeutige Bereiche des Genoms mit strikten Grenzen zwischen ihnen, die verhindern, dass die Domänen mit genetischem Material in benachbarten TADs interagieren. Das Verschieben oder Aufbrechen dieser Grenzen ermöglicht Interaktionen zwischen Genen und regulatorischen Elementen, die normalerweise nicht interagieren würden. Wenn diese Interaktionen auftreten, kann die Genexpression auf unerwünschte Weise verändert werden, was zu Geburtsfehlern, Krebsbildung und Entwicklungsstörungen führen kann.

Diese Studie ergab, dass extrem seltene Strukturvarianten, die die TAD-Grenzen im Gehirn betreffen, bei Menschen mit Schizophrenie deutlich häufiger vorkommen als bei Menschen ohne Schizophrenie. Strukturvarianten sind große Mutationen, die fehlende oder duplizierte genetische Sequenzen oder Sequenzen beinhalten können, die nicht im typischen Genom vorkommen. Dieser Befund legt nahe, dass falsch platzierte oder fehlende TAD-Grenzen ebenfalls zur Entwicklung von Schizophrenie beitragen können. Diese Studie war die erste, die den Zusammenhang zwischen Anomalien in TADs und der Entwicklung von Schizophrenie entdeckte.

Diese Arbeit hat TADs-beeinflussende Strukturvarianten als Hauptkandidaten für zukünftige mechanistische Studien zur Biologie der Schizophrenie hervorgehoben.

„Eine mögliche zukünftige Untersuchung wäre, mit von Patienten stammenden Zellen mit diesen TADs-beeinflussenden Mutationen zu arbeiten und herauszufinden, was genau auf molekularer Ebene passiert ist“, sagte Szatkiewicz, außerordentlicher Assistenzprofessor für Psychiatrie an der UNC. „In Zukunft könnten wir diese Informationen über die TAD-Effekte nutzen, um Medikamente oder Präzisionsmedizinbehandlungen zu entwickeln, die gestörte TADs oder betroffene Genexpressionen reparieren und so die Patientenergebnisse verbessern könnten.“

Diese Studie wird mit anderen WGS-Studien kombiniert, um die Stichprobengröße zu erhöhen und diese Ergebnisse weiter zu bestätigen. Diese Forschung wird der wissenschaftlichen Gemeinschaft auch dabei helfen, die sich entfaltenden genetischen Geheimnisse der Schizophrenie zu erforschen.

Co-Erstautoren von der UNC sind Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, vom UNC-Department für Genetik. Weitere UNC-Autoren sind Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD und Yun Li, PhD.

Diese Forschung war eine Zusammenarbeit zwischen Forschern der UNC-Chapel Hill, der Universität Lund, der Technischen Universität Chalmers, des Karolinska Institutet und der Universität Uppsala.

Originalquelle des Artikels: WRAL TechWire