UNC-Forscher berichten von einem möglichen Durchbruch im Kampf gegen das Hepatitis-A-Virus

Veröffentlichungsdatum: 6. Juli 2022

Der virale Replikationszyklus ist entscheidend dafür, dass sich ein Virus im Körper ausbreitet und Krankheiten verursacht. Wissenschaftler der UNC School of Medicine konzentrierten sich auf diesen Zyklus im Hepatitis-A-Virus (HAV) und entdeckten, dass die Replikation spezifische Wechselwirkungen zwischen dem menschlichen Protein ZCCHC14 und einer Gruppe von Enzymen namens TENT4-Poly(A)-Polymerasen erfordert. Sie fanden außerdem heraus, dass die orale Verbindung RG7834 die Replikation in einem entscheidenden Schritt stoppte und es dem Virus dadurch unmöglich machte, Leberzellen zu infizieren.

Diese Ergebnisse, veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftensind die ersten, die eine wirksame medikamentöse Behandlung gegen HAV in einem Tiermodell der Krankheit demonstrieren konnten.

„Unsere Forschung zeigt, dass die gezielte Behandlung dieses Proteinkomplexes mit einem oral verabreichten niedermolekularen Therapeutikum die Virusreplikation stoppt und Leberentzündungen in einem Mausmodell von Hepatitis A umkehrt Hepatitis A in Ausbruchssituationen“, sagte der leitende Autor Stanley M. Lemon, MD, Professor an der UNC-Abteilung für Medizin und UNC-Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie und Mitglied des UNC-Instituts für globale Gesundheit und Infektionskrankheiten.

Lemon, der in den 1970er und 1980er Jahren Teil eines Forschungsteams des Walter Reed Army Medical Center war, das den ersten inaktivierten HAV-Impfstoff entwickelte, der Menschen verabreicht wurde, sagte, dass die Forschung zu HAV nachgelassen habe, nachdem der Impfstoff Mitte der 1990er Jahre allgemein verfügbar geworden sei. In den 2000er Jahren sanken die Fälle stark, als die Impfraten in die Höhe schossen. Die Forscher richteten ihre Aufmerksamkeit auf Hepatitis-B- und -C-Viren, die sich beide stark vom HAV unterscheiden und chronische Krankheiten verursachen. „Es ist, als würde man Äpfel mit Rüben vergleichen“, sagte Lemon. „Die einzige Gemeinsamkeit besteht darin, dass sie alle eine Leberentzündung verursachen.“ HAV gehört nicht einmal zur gleichen Virusfamilie wie Hepatitis-B- und -C-Viren.

Seit 2016 nehmen die Ausbrüche von Hepatitis A zu, obwohl der HAV-Impfstoff sehr wirksam ist. Nicht jeder wird geimpft, betonte Lemon, und HAV kann über lange Zeiträume in der Umwelt existieren – etwa auf unseren Händen sowie in Nahrung und Wasser –, was seitdem in den Vereinigten Staaten zu mehr als 44.000 Fällen, 27.000 Krankenhauseinweisungen und 400 Todesfällen geführt hat 2016, nach Angaben der CDC.

In den letzten Jahren kam es zu mehreren Ausbrüchen, unter anderem in San Diego im Jahr 2017, die größtenteils auf Obdachlosigkeit und illegalen Drogenkonsum zurückzuführen waren und bei etwa 600 Menschen zu schweren Erkrankungen führten und 20 Menschen das Leben kosteten. Im Jahr 2022 kam es zu einem kleinen Ausbruch verbunden mit Bio-Erdbeeren in mehreren Bundesstaaten, was zu etwa einem Dutzend Krankenhausaufenthalten führte. Ein weiterer Ausbruch im Jahr 2019 wurde mit frischen Brombeeren in Verbindung gebracht. Weltweit kommt es jedes Jahr zu mehreren zehn Millionen HAV-Infektionen. Zu den Symptomen gehören Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, Übelkeit sowie Appetit- und Geschmacksverlust. Sobald man krank ist, gibt es keine Behandlung.

Im Jahr 2013 entdeckten Lemon und Kollegen, dass sich das Hepatitis-A-Virus in der menschlichen Leber dramatisch verändert. Das Virus kapert Teile der Zellmembran, wenn es die Leberzellen verlässt, und tarnt sich so vor Antikörpern, die das Virus andernfalls unter Quarantäne gestellt hätten, bevor es sich weit über den Blutkreislauf ausbreitet. Diese Arbeit wurde veröffentlicht in Natur und gab Aufschluss darüber, wie viel Forscher noch über dieses Virus erfahren mussten, das vor 50 Jahren entdeckt wurde und wahrscheinlich seit der Antike Krankheiten verursacht hat.

Vor einigen Jahren fanden Forscher heraus, dass das Hepatitis-B-Virus TENT4A/B für seine Replikation benötigt. In der Zwischenzeit führte Lemons Labor Experimente durch, um nach menschlichen Proteinen zu suchen, die HAV zur Replikation benötigt, und sie fanden ZCCHC14 – ein bestimmtes Protein, das mit Zink interagiert und an RNA bindet.

„Das war der Wendepunkt für diese aktuelle Studie“, sagte Lemon. „Wir haben herausgefunden, dass ZCCHC14 sehr spezifisch an einen bestimmten Teil der HAV-RNA bindet, das Molekül, das die genetischen Informationen des Virus enthält. Und durch diese Bindung ist das Virus in der Lage, TENT4 aus der menschlichen Zelle zu rekrutieren.“

In der normalen menschlichen Biologie ist TENT4 Teil eines RNA-Modifikationsprozesses während des Zellwachstums. Im Wesentlichen kapert HAV TENT4 und nutzt es, um sein eigenes Genom zu replizieren.

Diese Arbeit legte nahe, dass ein Stoppen der TENT4-Rekrutierung die Virusreplikation stoppen und die Krankheit begrenzen könnte. Lemons Labor testete dann die Verbindung RG7834, von der zuvor gezeigt wurde, dass sie das Hepatitis-B-Virus aktiv blockiert, indem sie auf TENT4 abzielt. Im PNAS In ihrer Arbeit erläuterten die Forscher detailliert die genauen Auswirkungen von oralem RG7834 auf HAV in Leber und Kot und wie die Fähigkeit des Virus, Leberschäden zu verursachen, bei Mäusen, die genetisch verändert wurden, um eine HAV-Infektion und -Erkrankung zu entwickeln, dramatisch verringert ist. Die Forschung legt nahe, dass die Verbindung bei der in dieser Forschung verwendeten Dosis und im akuten Zeitrahmen der Studie sicher war.

„Diese Verbindung ist weit von der menschlichen Anwendung entfernt“, sagte Lemon, „aber sie weist den Weg zu einem wirksamen Weg zur Behandlung einer Krankheit, für die es überhaupt keine Behandlung gibt.“

Das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche hat RG7834 für den Einsatz gegen chronische Hepatitis-B-Infektionen entwickelt und in einer Phase-1-Studie am Menschen getestet. Tierstudien deuteten jedoch darauf hin, dass es möglicherweise zu toxisch für den Einsatz über einen längeren Zeitraum ist.

„Die Behandlung von Hepatitis A wäre kurzfristig“, sagte Lemon, „und, was noch wichtiger ist, unsere Gruppe und andere arbeiten an Verbindungen, die das gleiche Ziel ohne toxische Wirkungen erreichen würden.“

Diese Forschung war eine Zusammenarbeit zwischen dem Lemon-Labor und dem Labor von Jason Whitmire, Professor für Genetik an der UNC School of Medicine. Lemon und Whitmire sind Mitglieder des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Erstautoren des PNAS-Artikels sind You Li und Ichiro Misumi. Weitere Autoren, alle bei UNC, sind Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire und Stanley M. Lemon.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) unterstützt. . Der UNC Pathology Services Core und die UNC High-Throughput Sequencing Facility wurden teilweise durch einen Core Support Grant (P30CA016086) des National Cancer Institute Center an den UNC Lineberger unterstützt Umfassendes Krebszentrum.

(C) UNC-CH

Originalquelle des Artikels: WRAL Techwire