UNC-Forscher vermuten Gen-DNA-Fehler bei aggressivem Brustkrebs
Veröffentlichungsdatum:KAPELLENHÜGEL - Ein Kennzeichen von dreifach negativem Brustkrebs, einer aggressiven Brustkrebsart, ist die Anhäufung von Fehlern in der DNA der Krebszellen. Es gibt nur begrenzte Erkenntnisse darüber, wie diese sogenannte „genomische Instabilität“ zustande kommt.
In einer präklinischen Studie veröffentlicht in ZellberichteForscher unter der Leitung von Gaorav Gupta, MD, PhD vom UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center beschrieben die Rolle einer Mutation im Mre11-Gen bei dreifach negativem Brustkrebs. Sie fanden heraus, dass die Störung der Funktion dieses Gens eine bedeutende Rolle bei der genomischen Instabilität von dreifach negativem Brustkrebs spielt.
„Ein extrem hohes Maß an genomischer Instabilität ist ein Kennzeichen von dreifach negativem Brustkrebs“, sagte Gupta, Assistenzprofessor für Strahlenonkologie und Biochemie & Biophysik an der UNC School of Medicine. „Dieses Kennzeichen ist jedoch sehr schlecht verstanden. Wir wollten herausfinden, ob Mutationen oder Veränderungen in DNA-Reparaturwegen erklären könnten, warum sie ein so instabiles Genom haben.“
Insbesondere wollten die Forscher wissen, warum es bei dreifach negativem Brustkrebs zu genomischer Instabilität kommt, obwohl die Gene BRCA1 und BRCA2 nicht mutiert sind. Laut Gupta finden sich bei etwa 10 bis 20 Prozent aller Fälle von dreifach negativem Brustkrebs Mutationen in diesen Genen.
Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 können die Fähigkeit der Zellen beeinträchtigen, Brüche in ihrer DNA zu reparieren. Da diese Mutationen jedoch nicht vorliegen, wollten die Forscher herausfinden, wie sich genetische Fehler anhäufen und im Laufe der Zeit fortsetzen.
Das Mre11-Gen kodiert für einen „Sensor“, der Brüche in der DNA erkennen kann und Teil desselben DNA-Reparaturprozesses ist wie BRCA1 und BRCA2, sagte Gupta.
In Mausmodellen von Brustkrebs mit genetischen Mre11-Mängeln konnten die Forscher ein bestimmtes Muster genomischer Instabilität beobachten und zudem den Mechanismus entdecken, wie Mre11-Mängel DNA-Schäden fördern.
„Als wir Mre11 in Modellen von dreifach negativem Brustkrebs zerstörten, konnten sich diese Krebszellen viel schneller vermehren und DNA-Schäden viel schneller anhäufen“, sagte Gupta. „Die in diesem Modell entstandenen Brustkrebserkrankungen zeigten auch ein einzigartiges Muster genomischer Instabilität, das wir mit diesem Mangel an Mre11 in Verbindung bringen konnten.“
Sie stellten außerdem fest, dass dreifach negativer Brustkrebs äußerst empfindlich auf bestimmte Medikamente reagiert, deren Wirkung auf die Entstehung von DNA-Schäden beruht, wie etwa Chemotherapie, und auf Inhibitoren, die die DNA-Reparatur beeinträchtigen.
„Diese Mre11-defizienten dreifach negativen Brustkrebserkrankungen reagierten empfindlicher auf bestimmte Behandlungsarten – insbesondere auf Therapien, die auf der Entstehung von DNA-Schäden beruhen“, sagte Gupta.
Als die Wissenschaftler eine Sammlung von mehr als 250 dreifach negativen Brustkrebsproben färbten, stellten sie fest, dass die Mre11-Expression in etwa 10 Prozent der Fälle verloren ging.
„In Zukunft möchten wir untersuchen, ob Patienten mit Mre11-defizienten Tumoren mit weniger Chemotherapie oder mit einer gezielten Therapie behandelt werden könnten, um die Toxizität zu verringern und höhere Heilungsraten zu erreichen.“
Zu den weiteren Autoren neben Gupta zählen Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho und John HJ Petrini.
Die Studie wurde von Susan G. Komen, dem National Cancer Institute, den National Institutes of Health, dem UNC Lineberger Core Grant, dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center Core Grant und dem University Cancer Research Fund unterstützt. Einzelne Forscher wurden von der Breast Cancer Research Foundation und dem Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Postdoctoral Fellowship unterstützt.
Interessenkonflikte: Gupta besitzt Eigentumsanteile, darunter Patente, an Naveris Inc. und ist außerhalb des Rahmens der vorliegenden Studie Berater/Mitglied des Beirats des Unternehmens.
Reis-Filho berichtet über persönliche Honorare/Beratungshonorare von VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics und Genentech, die außerhalb des Rahmens dieser Studie liegen. Petrini ist Berater für Ideaya Biosciences, Novus Biologicals und Atropos Therapeutics, die außerhalb des Rahmens dieser Studie liegen.