Hartnäckige Bakterien im Visier: Biotech-Startup aus Durham treibt synthetische Antibiotika-Technologie voran
Veröffentlichungsdatum:Es wird oft gesagt, dass sich Erfolg nicht über Nacht einstellt.
Betrachten Sie das in Durham ansässige Antiinfektiva-Startup ValanBio Therapeutics. Die Reise, die zur Entwicklung seiner neuen synthetischen Antibiotika-Technologie – LPC-233 – führte, begann vor etwa 40 Jahren. Und es ist noch nicht vorbei.Pei Zhou, Ph.D. – Foto von Duke
Aber das experimentelle Medikament hat sich bisher als äußerst wirksam bei der Abtötung gramnegativer Bakterien wie Salmonellen, Pseudomonas und E. coli erwiesen, die viele Harnwegsinfektionen (HWI) verursachen können.
Tierversuche haben gezeigt, dass die Therapie mit kleinen Molekülen dadurch wirkt, dass sie die Fähigkeit des Bakteriums beeinträchtigt, seine äußere Lipidschicht zu bilden. Das Ziel des Arzneimittels ist ein Enzym namens LpxC, das für die Bildung dieser Außenmembran bei gramnegativen Bakterien unerlässlich ist.
„Wenn man die Synthese der bakteriellen Außenmembran stört, können die Bakterien nicht überleben“, sagte der leitende Forscher Pei Zhou, Ph.D., in einer aktuellen Pressemitteilung der Duke University. „Wir blockieren das System. Unsere Verbindung ist sehr gut und sehr wirksam.“
Zhou schreibt seinem verstorbenen Kollegen, dem ehemaligen Duke-Biochemie-Lehrstuhl Christian Raetz, MD, Ph.D. zu, dass er in den 1980er Jahren den Grundstein gelegt hat, der schließlich zur Entdeckung von LPC-223 führte. „Er hat mich tatsächlich (im Jahr 2001) zu Duke rekrutiert, um am LpxC-Enzym zu arbeiten, zunächst aus der Perspektive der Strukturbiologie“, sagte Zhou, Professor für Biochemie an der Duke University School of Medicine.
Raetz begründete einen Weg zu einem neuen Antibiotikum. Er und Zhou lösten schließlich die Struktur von LpxC. Und Zhou und Duke-Chemieprofessor Eric Toone haben seitdem daran gearbeitet, wirksamere LpxC-Inhibitoren herzustellen. Die Bemühungen dieser drei Wissenschaftler, die letztendlich zur Entwicklung von LPC-233 führten, erstreckten sich über fast vier Jahrzehnte.
VIELSEITIG, SCHNELL WIRKEND, LANGLEBIG
Die Therapie scheint alle Eigenschaften zu haben, die man von einem neuen Antibiotikum erwarten würde. Es hat sich bei der Abtötung von 285 verschiedenen Bakterienstämmen als wirksam erwiesen, wirkt schnell (innerhalb weniger Stunden) und ist langlebig. Studien haben gezeigt, dass LPC-233 – wenn es oral eingenommen wird – bis in die Harnwege überleben und dort schwer zu behandelnde Harnwegsinfekte angreifen kann. Bei hohen Dosierungen zeigte sich außerdem eine äußerst geringe Rate an spontanen Resistenzmutationen, die zu Arzneimittelresistenzen führen können.
Die Verbindung funktioniert in einem zweistufigen Prozess, was ihre Haltbarkeit erhöht, erklärte Zhou. LPC-233 bindet zunächst an LpxC, dann verändert der Enzym-Inhibitor-Komplex seine Form und wird noch stabiler. Dadurch überlebt es die Bakterien. „Wir glauben, dass dies zur Potenz beiträgt, da es eine semipermanente Wirkung auf das Enzym hat“, fügte er hinzu.
In Tierstudien wurde das Medikament erfolgreich oral, intravenös und durch Injektionen in den Bauch verabreicht.
Zhou und Toone gründeten ValanBio im Jahr 2015, um die Entwicklung und Kommerzialisierung von LPC-233 voranzutreiben. CEO ist der langjährige Biotech-Branchenführer Clayton Duncan. Das Unternehmen reicht derzeit Patentanmeldungen für eine Reihe von Verbindungen ein und sucht Partner, die bei der Finanzierung klinischer Phase-1-Studien helfen, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels beim Menschen zu bewerten.
FRÜHE UNTERSTÜTZUNG VON NCBIOTECH
Das North Carolina Biotechnology Center stellte Duke im Jahr 2015 einen Zuschuss zur Technologieverbesserung in Höhe von $50.000 zur Verfügung, um präklinische Toxizitätsstudien vielversprechender LpxC-Kandidaten zu unterstützen. Sechs Jahre später, nach der Gründung von ValanBio, gewährte NCBiotech dem Unternehmen ein Darlehen in Höhe von $250.000, um Formulierungs-, Stabilitäts- und Löslichkeitsstudien für LPC-233 zu finanzieren.
Die Technologie wurde auch von den National Institutes of Health und dem National Cancer Institute unterstützt.
„Wir haben den Fortschritt dieser Forschung seit 2015 mit Spannung verfolgt“, sagte Robert A. Lindberg, Ph.D., Vizepräsident für Wissenschafts- und Technologieentwicklung bei NCBiotech. „Wir würdigen das unermüdliche Engagement von Dr. Zhou und seinem Team und sind stolz darauf, die frühe Entwicklung und Lizenzierung der Technologie an ValanBio unterstützt zu haben.“
„Antibiotikaresistenz (AMR) stellt weiterhin eine schwer fassbare und gewaltige Herausforderung für das Gesundheitswesen dar und es besteht ein enormer Bedarf an neuen und innovativen Medikamenten zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen“, fügte Lindberg hinzu. „Diese jüngsten Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt hin zum Nachweis des Potenzials der LpxC-Hemmung, um diesen enormen ungedeckten Bedarf zu decken.“
(C) NC Biotech Center
Originalquelle des Artikels: WRAL TechWire