Neues UNC-Rechentool verbessert das Verständnis genetischer Störungen des Gehirns
Veröffentlichungsdatum:KAPELLENHÜGEL - Wissenschaftler der UNC School of Medicine und Kollegen haben ein neues Rechentool namens H-MAGMA entwickelt, um die genetischen Grundlagen von neun Hirnerkrankungen zu untersuchen, einschließlich der Identifizierung neuer Gene, die mit jeder Störung assoziiert sind.
Die Forschung, veröffentlicht in Naturneurowissenschaftenergab, dass Gene, die mit psychiatrischen Störungen in Zusammenhang stehen, typischerweise früh im Leben exprimiert werden, was die Wahrscheinlichkeit unterstreicht, dass dieser frühe Lebensabschnitt für die Entwicklung psychiatrischer Erkrankungen von entscheidender Bedeutung ist. Die Forscher entdeckten auch, dass Gene, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, später im Leben exprimiert werden. Schließlich verknüpften die Wissenschaftler diese störungsassoziierten Gene mit bestimmten Gehirnzelltypen.
„Durch die Verwendung von H-MAGMA konnten wir nicht-kodierende Varianten mit ihren Zielgenen verknüpfen, eine Herausforderung, die bisher die Fähigkeit von Wissenschaftlern einschränkte, aus genomweiten Assoziationsstudien zu Hirnstörungen biologisch bedeutsame Hypothesen abzuleiten“, sagte der leitende Autor der Studie Hyejung Won, PhD, Assistenzprofessor für Genetik an der UNC School of Medicine und Mitglied des UNC Neuroscience Center. „Darüber hinaus haben wir wichtige biologische Grundlagen entdeckt, die der Genetik von Hirnerkrankungen zugrunde liegen, und wir glauben, dass diese molekularen Mechanismen als potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung dienen könnten.“
Hirnerkrankungen wie Schizophrenie und Alzheimer gehören weltweit zu den belastendsten Erkrankungen. Es gibt jedoch nur wenige Behandlungsmöglichkeiten, was größtenteils auf unser begrenztes Verständnis ihrer Genetik und neurobiologischen Mechanismen zurückzuführen ist. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben unser Verständnis der genetischen Architektur im Zusammenhang mit vielen Gesundheitszuständen, einschließlich Erkrankungen des Gehirns, revolutioniert. GWAS ist eine Technik, die es Forschern ermöglicht, genetische Sequenzen von Personen mit einem bestimmten Merkmal – beispielsweise einer Störung – zu vergleichen, um Probanden zu kontrollieren. Forscher analysieren dazu die genetischen Sequenzen Tausender Menschen.
„Bis heute kennen wir Hunderte von Genomregionen, die mit dem Risiko einer Person, eine Erkrankung zu entwickeln, verbunden sind“, sagte Won. „Es blieb jedoch eine Herausforderung zu verstehen, wie sich diese genetischen Varianten auf die Gesundheit auswirken, da sich die meisten Varianten in Regionen des Genoms befinden, die keine Proteine produzieren. Sie werden als nichtkodierende genetische Varianten bezeichnet. Daher sind ihre spezifischen Rollen nicht klar definiert.“
Frühere Untersuchungen legten nahe, dass nicht-kodierende Varianten zwar möglicherweise nicht direkt Proteine kodieren, aber mit der Genexpression interagieren und diese regulieren können. Das heißt, diese Varianten helfen dabei, die Art und Weise zu regulieren, wie Gene Proteine erzeugen, auch wenn diese Varianten nicht direkt zur Bildung von Proteinen führen oder diese codieren.
„Angesichts der Bedeutung nichtkodierender Varianten und der Tatsache, dass sie einen großen Teil der GWAS-Ergebnisse ausmachen, haben wir versucht, sie mit den Genen zu verknüpfen, mit denen sie interagieren, indem wir eine Karte der Chromatin-Interaktion im menschlichen Gehirn verwendeten“, sagte Won. Chromatin ist die dicht gepackte Struktur von DNA und Proteinen in Zellen, die im Zellkern so gefaltet ist, dass sie die normale menschliche Gesundheit aufrechterhält.
Won und Kollegen verwendeten diese Karte, um Gene und biologische Prinzipien zu identifizieren, die neun verschiedenen Hirnstörungen zugrunde liegen, darunter psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, Autismus, Depression und bipolare Störung; und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Multiple Sklerose (MS).
Mithilfe des Rechentools H-MAGMA konnten Won und Kollegen nicht-kodierende Varianten mit ihren interagierenden Genen verknüpfen – den Genen, die bereits in früheren GWAS-Ergebnissen berücksichtigt wurden.
Eine weitere wichtige Frage bei Hirnerkrankungen ist die Identifizierung der zellulären Ätiologie – der Zellen, die an der Grundursache der Krankheit beteiligt sind. Dies ist besonders wichtig, da das Gehirn ein komplexes Organ mit vielen verschiedenen Zelltypen ist, die auf die Behandlung unterschiedlich reagieren können. Bei dem Versuch, kritische Zelltypen für jede Gehirnerkrankung zu finden, stellten die Forscher fest, dass Gene, die mit psychiatrischen Störungen in Zusammenhang stehen, stark in glutamatergen Neuronen exprimiert werden, wohingegen Gene, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, stark in Gliazellen exprimiert werden, was weiter zeigt, wie sehr die beiden Störungscluster voneinander abweichen gegenseitig.
„Darüber hinaus haben wir biologische Prozesse klassifiziert, die für die Erkrankungen von zentraler Bedeutung sind“, sagte Won. „Aus dieser Analyse haben wir herausgefunden, dass die Bildung neuer Gehirnzellen, die Transkriptionsregulation und die Immunantwort für viele Gehirnerkrankungen von wesentlicher Bedeutung sind.“
Won und Kollegen erstellten außerdem eine Liste gemeinsamer Gene bei psychiatrischen Störungen, um gemeinsame biologische Prinzipien zu beschreiben, die psychiatrische Störungen miteinander verbinden.
„Unter den gemeinsamen Genen haben wir erneut den frühen Entwicklungsprozess des Gehirns als entscheidend identifiziert und die Neuronen der oberen Schicht als die grundlegenden beteiligten Zelltypen“, sagte Won. „Wir haben den molekularen Mechanismus enthüllt, der unterstreicht, wie ein Gen zwei oder mehr beeinflussen kann.“ psychiatrische Erkrankungen.“
H-MAGMA ist öffentlich zugänglich, sodass das Tool allgemein anwendbar und der Genetik- und Neurowissenschaftsgemeinschaft zur Verfügung steht, um die Forschung zu erweitern, mit dem ultimativen Ziel, Menschen zu helfen, die an Gehirnerkrankungen leiden.
Das National Institute of Mental Health, die Brain and Behavior Research Foundation und die Simons Foundation Autism Research Initiative haben diese Forschung finanziert.