UNC-Wissenschaftler berichten, dass die Gentherapie vielversprechend gegen die neurologische Entwicklungsstörung Angelman ist

Veröffentlichungsdatum: 25. Oktober 2021

Wissenschaftler der UNC School of Medicine haben in der Zeitschrift berichtet JCI Insight ermutigende frühe Tests einer Gentherapiestrategie gegen das Angelman-Syndrom, eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch mangelnde Muskelkontrolle und Gleichgewicht, schwer behandelbare Epilepsie und geistige Behinderungen gekennzeichnet ist.

Das Angelman-Syndrom betrifft etwa eines von 20.000 Kindern, und allein in den USA sind schätzungsweise mehr als 15.000 Menschen davon betroffen. Es gibt keine spezifische Behandlung, aber Wissenschaftler unter der Leitung von Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor für Zellbiologie und Physiologie an der UNC School of Medicine und stellvertretender Direktor des UNC Neuroscience Center, schlugen zuvor vor, dass die beste Behandlungsmethode für die Erkrankung die Wiederherstellung der Funktion des UBE3A Gen in Neuronen, das im Gehirn von Menschen mit Angelman-Syndrom verloren gegangen ist.

Die Genetik des Angelman-Syndroms ist komplizierter als bei klassischen Einzelgenerkrankungen wie Mukoviszidose und Sichelzellenanämie. Menschen erben von den meisten Genen eine mütterliche und eine väterliche Kopie. Das Angelman-Syndrom tritt bei Kindern auf, deren mütterliche UBE3A Kopie wurde irgendwie mutiert oder gelöscht. Aus Gründen, die nicht ganz klar sind, exprimieren reife Neuronen normalerweise nur die mütterliche Kopie von UBE3A; die väterliche Kopie wird effektiv stummgeschaltet. Wenn also die mütterliche Kopie verloren geht, fehlt die Funktion des Gens in den Neuronen. Weil UBE3A kodiert ein Protein, das hilft, die Werte anderer wichtiger Proteine zu regulieren; sein Fehlen führt jedoch zu schweren Störungen der Gehirnentwicklung.

Die Komplexität wird noch dadurch verstärkt, dass Neuronen zwei verschiedene Varianten oder „Isoformen“ von UBE3A die in der Länge leicht variieren – eine Kurzform und eine Langform – im Verhältnis von etwa drei Kurzformen zu einer Langform.

Philpots Team konnte eine Version von UBE3A das, wenn es von Neuronen exprimiert wird, kurze und lange Formen des UBE3A-Proteins in einem nahezu normalen Verhältnis hervorbringt. Die Wissenschaftler fügten ihre therapeutische UBE3A Gen in einen virusbasierten Träger oder „Vektor“, der für eine zuverlässige Lieferung an Neuronen entwickelt wurde. Sie injizierten eine Lösung dieses Vektors in Hohlräume, sogenannte Ventrikel, im Gehirn neugeborener Angelman-Syndrom-Modellmäuse, denen die mütterliche Kopie des Mausgens fehlt. Ube3a Gen. Wie bei Menschen mit Angelman-Syndrom können diese Mäuse das UBE3A-Protein in ihren Neuronen nicht exprimieren und entwickeln in den ersten Lebensmonaten motorische Defizite, Anfälle und andere neurologische Symptome.

Philpot und Kollegen bestätigten, dass durch Vektoren übertragene UBE3A wurde in Neuronen im gesamten Gehirn des Angelman-Modellmäuses nur wenige Tage nach der Injektion aktiv, und zwar auf einem Niveau, das dem des normalen Gens ähnelte. Diese Behandlung stellte das Erlernen motorischer Fähigkeiten und die wesentlichen Verhaltensweisen der Mäuse wie Graben, Wühlen und Nestbau wieder her. Unbehandelte Mäuse entwickelten die üblichen Angelman-ähnlichen Beeinträchtigungen. Die behandelten Mäuse wurden auch nicht so anfällig für experimentell herbeigeführte epileptische Anfälle wie ihre unbehandelten Artgenossen und erlitten – was wichtig ist – keine offensichtlichen negativen Nebenwirkungen.

„Dies war eine Proof-of-Concept-Studie, aber wenn diese frühen Ergebnisse in die Klinik übertragen werden könnten, würden sie eine große Verbesserung der Lebensqualität von Personen mit Angelman-Syndrom bedeuten“, sagte der leitende Studienautor Matt Judson, PhD, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Philpot Lab, der die meisten Experimente durchgeführt hat.

Die Forscher planen, ihre Strategie weiterzuentwickeln, zunächst mit weiteren Tests an Mäusen und Affen, um Dosis und Verabreichungsmethoden zu optimieren, und schließlich, sofern vielversprechende Sicherheitsergebnisse vorliegen, mit klinischen Studien am Menschen. Wenn eine solche Therapie verfügbar wäre, erwarten die Forscher, dass sie Menschen jeden Alters Vorteile bringen könnte, wenn auch möglicherweise mit unterschiedlichem Nutzen.

„Der Zeitraum von der Geburt bis zum vierten Lebensjahr ist wahrscheinlich ideal, aber wir glauben, dass wir wahrscheinlich einige Verbesserungen sehen werden, wenn wir die Funktion dieses Gens im Gehirn wiederherstellen können“, sagte Philpot.

Zusammen mit Judson und Philpot, der kürzlich als der weltweit führende Angelman-Syndrom-Forscher, Die JCI Insight Der Artikel wurde gemeinsam von Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral und Steven Gray verfasst.

Die Forschung wurde von der Angelman Syndrome Foundation und den National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086) unterstützt.

(C) UNC-CH

Originalquelle: WRAL TechWire