Kämpfer gegen Hirntumor? UNC-Wissenschaftler entdecken eine mögliche Behandlung in einem gewöhnlichen Labormolekül
Veröffentlichungsdatum:Wissenschaftler der UNC School of Medicine haben die überraschende Entdeckung gemacht, dass ein Molekül namens EdU, das üblicherweise in Laborexperimenten zur Markierung von DNA verwendet wird, von menschlichen Zellen tatsächlich als DNA-Schädigung erkannt wird und einen außer Kontrolle geratenen Prozess der DNA-Reparatur auslöst, der schließlich auftritt tödlich für betroffene Zellen, einschließlich Krebszellen.
Die Entdeckung, veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenweist auf die Möglichkeit hin, EdU aufgrund seiner Toxizität und seiner Selektivität für Zellen, die sich schnell teilen, als Grundlage für eine Krebsbehandlung zu verwenden.
„Die unerwarteten Eigenschaften von EdU legen nahe, dass es sich lohnen würde, weitere Studien zu seinem Potenzial durchzuführen, insbesondere gegen Hirntumoren“, sagte der leitende Autor der Studie Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan Professorin für Biochemie und Biophysik an der UNC School of Medicine und Mitglied des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. „Wir möchten betonen, dass es sich um eine grundlegende, aber wichtige wissenschaftliche Entdeckung handelt. Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat noch viel Arbeit vor sich, um herauszufinden, ob EdU tatsächlich zu einer Waffe gegen Krebs werden könnte.“
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH-Foto)
EdU (5-Ethinyl-2′-desoxyuridin) ist im Wesentlichen ein populärwissenschaftliches Werkzeug, das erstmals 2008 als Analogon oder chemisches Nachahmer des DNA-Bausteins Thymidin synthetisiert wurde – der den Buchstaben „T“ im DNA-Code von Adenin darstellt ( A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T). Wissenschaftler fügen in Laborexperimenten EdU zu Zellen hinzu, um das Thymidin in der DNA zu ersetzen. Im Gegensatz zu anderen Thymidin-Analoga verfügt es über einen praktischen chemischen „Griff“, an den sich fluoreszierende Sondenmoleküle fest binden. Es kann daher relativ einfach und effizient zur Markierung und Verfolgung von DNA eingesetzt werden, beispielsweise bei Studien zum DNA-Replikationsprozess während der Zellteilung.
Seit 2008 nutzen Wissenschaftler EdU auf diese Weise als Werkzeug, wie in Tausenden von Studien veröffentlicht. Sancar, der 2015 für seine bahnbrechenden Arbeiten zur DNA-Reparatur den Nobelpreis für Chemie erhielt, ist einer dieser Wissenschaftler. Als sein Labor mit der Verwendung von EdU begann, stellte sein Team unerwartet fest, dass mit EdU markierte DNA eine DNA-Reparaturreaktion auslöste, selbst wenn sie keinen DNA-schädigenden Stoffen wie ultraviolettem Licht ausgesetzt war.
„Das war ein ziemlicher Schock“, sagte Sancar. „Also beschlossen wir, es weiter zu erforschen.“
Im Anschluss an die seltsame Beobachtung entdeckte das Team, dass EdU aus noch unklaren Gründen die DNA auf eine Weise verändert, die eine Reparaturreaktion namens Nukleotid-Exzisionsreparatur hervorruft. Bei diesem Prozess wird ein kurzer Abschnitt beschädigter DNA entfernt und ein Ersatzstrang neu synthetisiert. Dies ist der Mechanismus, der die meisten Schäden durch ultraviolettes Licht, Zigarettenrauch und DNA-verändernde Chemopharmaka repariert. Die Forscher kartierten die EdU-induzierte Exzisionsreparatur mit hoher Auflösung und stellten fest, dass sie im gesamten Genom auftritt, und zwar offenbar immer wieder, da jeder neue Reparaturstrang EdU enthält und somit die Reparaturreaktion erneut auslöst.
Es war bekannt, dass EdU für Zellen mäßig toxisch ist, obwohl der Mechanismus seiner Toxizität ein Rätsel war. Die Ergebnisse des Teams deuten stark darauf hin, dass EdU Zellen abtötet, indem es einen außer Kontrolle geratenen Prozess der vergeblichen Exzisionsreparatur induziert, der letztendlich dazu führt, dass sich die Zelle durch einen programmierten Zelltodprozess namens Apoptose selbst beendet.
Diese Entdeckung sei an sich schon interessant, sagte Sancar, weil sie darauf hindeutet, dass Forscher, die EdU zur Markierung von DNA verwenden, die Auslösung einer außer Kontrolle geratenen Exzisionsreparatur berücksichtigen müssen.
„Während wir sprechen, verwenden Hunderte und vielleicht Tausende von Forschern EdU, um die DNA-Replikation und Zellproliferation in Laborexperimenten zu untersuchen, ohne zu wissen, dass menschliche Zellen dies als DNA-Schaden erkennen“, sagte Sancar.
Sancar und Kollegen erkannten außerdem, dass die Eigenschaften von EdU es zur Grundlage für ein wirksames Hirntumormedikament machen könnten, da EdU nur in Zellen in die DNA eingebaut wird, die sich aktiv teilen, während sich im Gehirn die meisten gesunden Zellen nicht teilen. Somit könnte EdU im Prinzip sich schnell teilende krebsartige Gehirnzellen abtöten und gleichzeitig nicht teilende, gesunde Gehirnzellen verschonen.
Sancar und sein Team hoffen auf eine weitere Zusammenarbeit mit anderen Forschern, um die Eigenschaften von EdU als Antikrebsmittel zu untersuchen.
„Frühere Studien haben bereits Beweise dafür gefunden, dass EdU Krebszellen, einschließlich Gehirnkrebszellen, abtötet, aber seltsamerweise hat niemand diese Ergebnisse jemals weiterverfolgt“, sagte Sancar.
(C) UNC-CH
Originalquelle des Artikels: WRAL TechWire