北卡罗来纳大学科学家通过基因组测序揭开精神分裂症的一些秘密
发布日期：教堂山 – 大多数关于精神分裂症遗传学的研究都试图了解基因在精神分裂症的发展和遗传性中的作用。已经取得了许多发现，但仍有许多缺失的部分。现在，北卡罗来纳大学医学院的科学家进行了有史以来最大规模的精神分裂症全基因组测序研究，以更全面地了解人类基因组在这种疾病中的作用。
发表于《自然通讯》， 研究 由北卡罗来纳大学遗传学系副教授、资深作者 Jin Szatkiewicz 博士共同领导的研究指出，罕见的结构遗传变异可能在精神分裂症中发挥作用。北卡罗来纳大学医学院 Yeargen 杰出精神病学和遗传学教授兼精神病基因组学中心主任 Patrick Sullivan 医学博士是本文的共同资深作者。
“我们的研究结果表明，影响特定基因组结构边界的极其罕见的结构变异会增加患精神分裂症的风险，”Szatkiewicz 说。“这些边界的改变可能会导致基因表达失调，我们认为未来的机制研究可以确定这些变异对生物学的精确功能影响。”
此前对精神分裂症遗传学的研究主要涉及使用常见的遗传变异，即 SNP（常见基因序列的变异，每个变异影响单个核苷酸）、提供蛋白质制造指令的 DNA 部分的罕见变异或非常大的结构变异（影响数十万个核苷酸的变异）。这些研究提供了基因组的快照，而基因组的很大一部分仍是一个谜，因为它可能与精神分裂症有关。
在《自然通讯》的研究中，Szatkiewicz 及其同事使用一种称为全基因组测序 (WGS) 的方法检查了整个基因组。WGS 尚未得到广泛应用的主要原因是其成本非常昂贵。在这项研究中，一项国际合作汇集了美国国家心理健康研究所的拨款和瑞典 SciLife 实验室的配套资金，对 1,165 名精神分裂症患者和 1,000 名对照者进行了深度全基因组测序——这是迄今为止已知的规模最大的精神分裂症 WGS 研究。
结果，科学家们有了新的发现。他们发现了以前无法检测到的DNA突变，这是科学家在精神分裂症中从未见过的。
这项研究特别强调了被称为拓扑相关域 (TAD) 的三维基因组结构在精神分裂症发展中可能发挥的作用。TAD 是基因组中具有严格边界的不同区域，这些区域之间可以防止与相邻 TAD 中的遗传物质发生相互作用。移动或打破这些边界可使基因和调控元件之间发生相互作用，而这些调控元件通常不会相互作用。当这些相互作用发生时，基因表达可能会发生不良变化，从而导致先天性缺陷、癌症形成和发育障碍。
这项研究发现，影响大脑 TAD 边界的极其罕见的结构变异在精神分裂症患者中发生的频率明显高于未患精神分裂症的患者。结构变异是较大的突变，可能涉及缺失或重复的基因序列，或典型基因组中不存在的序列。这一发现表明，错位或缺失的 TAD 边界也可能导致精神分裂症的发展。这项研究首次发现了 TAD 异常与精神分裂症发展之间的联系。
这项研究强调了影响 TAD 的结构变异是未来研究精神分裂症生物学机制的主要候选对象。
北卡罗来纳大学精神病学兼职助理教授 Szatkiewicz 表示：“未来可能的研究是研究患者来源的具有这些影响 TAD 的突变的细胞，并找出分子水平上究竟发生了什么。未来，我们可以利用有关 TAD 效应的这些信息来帮助开发药物或精准医疗疗法，以修复被破坏的 TAD 或受影响的基因表达，从而改善患者的治疗效果。”
这项研究将与其他 WGS 研究相结合，以增加样本量，进一步证实这些结果。这项研究还将帮助科学界揭开精神分裂症的遗传奥秘。
来自 UNC 的共同第一作者包括 UNC 遗传学系的 Matthew Halvorsen 博士、Ruth Huh 博士和 Jia Wen 博士。其他 UNC 作者包括 Paola Giusto-Rodriguez 博士、NaEshia Ancalade、Martilias Farrell 博士、James Crowley 博士和 Yun Li 博士。
这项研究是北卡罗来纳大学教堂山分校、隆德大学、查尔姆斯理工大学、卡罗琳斯卡医学院和乌普萨拉大学的研究人员合作开展的。
原文来源： WRAL 技术线