北卡罗来纳大学研究人员报告抗击甲型肝炎病毒可能取得突破
发布日期：病毒复制周期对于病毒在体内传播并引起疾病至关重要。北卡罗来纳大学医学院的科学家专注于研究甲型肝炎病毒 (HAV) 的复制周期，发现复制需要人类蛋白质 ZCCHC14 与一组称为 TENT4 poly(A) 聚合酶的酶之间的特定相互作用。他们还发现口服化合物 RG7834 可以在关键步骤停止复制，使病毒无法感染肝细胞。
这些研究结果发表在 美国国家科学院院刊，首次在动物模型上证明了一种对抗 HAV 的有效药物治疗方法。
“我们的研究表明，针对这种蛋白质复合物，通过口服小分子疗法可以阻止病毒复制，并逆转甲型肝炎小鼠模型中的肝脏炎症，为抗病毒治疗和阻止甲型肝炎在疫情中传播的手段提供了原理证明，”资深作者说。 Stanley M. Lemon 医学博士，北卡罗来纳大学医学系和北卡罗来纳大学微生物学与免疫学系教授，北卡罗来纳大学全球健康与传染病研究所成员。
莱蒙在 20 世纪 70 年代和 80 年代曾是沃尔特里德陆军医疗中心研究团队的一员，该团队开发了第一种用于人类的灭活 HAV 疫苗。他说，在 20 世纪 90 年代中期疫苗广泛普及后，对 HAV 的研究逐渐减少。随着疫苗接种率的飙升，21 世纪病例数急剧下降。研究人员将注意力转向乙肝病毒和丙肝病毒，这两种病毒都与 HAV 非常不同，会导致慢性疾病。“这就像比较苹果和萝卜，”莱蒙说。“唯一的相似之处是它们都会导致肝脏炎症。” HAV 甚至与乙肝病毒和丙肝病毒不属于同一病毒家族。
尽管甲型肝炎疫苗非常有效，但自 2016 年以来，甲型肝炎疫情一直在上升。莱蒙指出，并不是每个人都接种了疫苗，而且甲型肝炎病毒可以在环境中存在很长时间——例如在我们的手上、食物和水中——据美国疾病控制和预防中心称，自 2016 年以来，美国有 44,000 多例病例、27,000 例住院和 400 例死亡 CDC.
过去几年中，曾发生过几起疫情，包括 2017 年在圣地亚哥发生的疫情，主要原因是无家可归和非法吸毒，导致约 600 人患重病，20 人死亡。2022 年，发生了一次小规模疫情 与有机草莓有关 在多个州，导致约十余人住院。 又一次爆发 2019 年的甲型肝炎病毒感染与新鲜黑莓有关。全球每年有数千万例甲型肝炎病毒感染病例。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心、食欲和味觉丧失。一旦患病，则无法治疗。
2013 年，Lemon 及其同事发现，甲型肝炎病毒在人类肝脏内发生了巨大变化。病毒在离开肝细胞时会劫持细胞膜，使自身免受抗体的攻击，而这些抗体原本会在病毒通过血液广泛传播之前将其隔离。这项研究发表于 自然 并深入了解了研究人员对这种50年前发现的、可能在古代就已引发疾病的病毒还有多少未了解的知识。
几年前，研究人员发现乙肝病毒需要 TENT4A/B 才能复制。与此同时，莱蒙实验室领导了寻找乙肝病毒复制所需的人类蛋白质的实验，他们发现了 ZCCHC14——一种与锌相互作用并与 RNA 结合的特殊蛋白质。
“这是本研究的转折点，”莱蒙说。“我们发现 ZCCHC14 与 HAV RNA 的某个部分（该分子包含病毒的遗传信息）非常特异性地结合。由于这种结合，病毒能够从人类细胞中招募 TENT4。”
在正常人类生物学中，TENT4 是细胞生长过程中 RNA 修饰过程的一部分。从本质上讲，HAV 劫持了 TENT4 并利用它来复制自己的基因组。
这项研究表明，阻止 TENT4 募集可以阻止病毒复制并限制疾病。Lemon 的实验室随后测试了化合物 RG7834，该化合物之前已被证明可以通过靶向 TENT4 来积极阻断乙型肝炎病毒。在 美国国家科学院院刊 论文中，研究人员详细描述了口服 RG7834 对肝脏和粪便中 HAV 的确切影响，以及病毒在经过基因改造而感染 HAV 和患上 HAV 的小鼠中导致肝损伤的能力如何显著降低。研究表明，该化合物在本研究中使用的剂量和研究的急性时间范围内是安全的。
“这种化合物距离人类应用还有很长的路要走，”莱蒙说，“但它为治疗一种我们根本无法治疗的疾病指明了有效途径。”
制药公司霍夫曼-罗氏开发了 RG7834 用于治疗慢性乙型肝炎感染，并在第一阶段试验中对人体进行了测试，但动物研究表明，它可能毒性太大，不适合长期使用。
“甲型肝炎的治疗是短期的，”莱蒙说，“更重要的是，我们团队和其他团队正在研究能够达到相同目标而又没有毒性作用的化合物。”
这项研究是 Lemon 实验室与北卡罗来纳大学医学院遗传学教授 Jason Whitmire 实验室的合作成果。Lemon 和 Whitmire 都是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。
PNAS 论文的第一作者是 You Li 和 Ichiro Misumi。其他作者均来自北卡罗来纳大学，他们是 Tomoyuki Shiota、Lu Sun、Erik Lenarcic、Hyejeong Kim、Takayoshi Shirasaki、Adriana Hertel-Wulff、Taylor Tibbs、Joseph Mitchell、Kevin McKnight、Craig Cameron、Nathaniel Moorman、David McGivern、John Cullen、Jason K. Whitmire 和 Stanley M. Lemon。
这项工作得到了美国国家过敏和传染病研究所 (R01-AI131685)、(R01-AI103083)、(R01-AI150095)、(R21-AI163606)、(R01-AI143894)、(R01-AI138337) 的资助。UNC 病理服务核心和 UNC 高通量测序设施部分由美国国家癌症研究所中心核心支持基金 (P30CA016086) 资助，用于 UNC Lineberger 综合癌症中心。
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原文来源： WRAL 技术线