北卡罗来纳大学科学家报告称，基因疗法显示出治疗神经发育障碍的希望

2021年10月25日

北卡罗来纳大学医学院的科学家在期刊上报道 JCI 洞察 鼓励针对安格曼综合症的基因治疗策略进行早期测试，安格曼综合症是一种神经发育障碍，其特征是肌肉控制和平衡能力差、难以治疗的癫痫和智力障碍。

大约每 20,000 名儿童中就有 1 名患有天使综合症，据信仅在美国就有超过 15,000 名儿童患有这种疾病。目前还没有具体的治疗方法，但北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学凯南杰出教授、北卡罗来纳大学神经科学中心副主任本·菲尔波特博士领导的科学家此前建议，治疗这种疾病的最佳方法是的恢复功能 UBE3A 神经元中的基因，该基因在天使综合征患者的大脑中已经丢失。

安格曼综合征的遗传学比囊性纤维化和镰状细胞性贫血等经典单基因疾病更为复杂。人类继承了大多数基因的一份母本和一份父本。天使综合症发生在母亲的孩子身上 UBE3A 副本已被某种方式变异或删除。由于尚不完全清楚的原因，成熟的神经元通常只表达母体拷贝 UBE3A;父本副本实际上被沉默了。因此，当母体拷贝丢失时，神经元中该基因的功能就会消失。因为 UBE3A 编码一种有助于调节其他重要蛋白质水平的蛋白质，它的缺失会严重扰乱大脑发育。

更复杂的是，神经元表达两种不同的变体或“亚型” UBE3A 长度略有不同——一个短形式和一个长形式——比例大约是每一个长形式对应三个短形式。

Philpot 的团队能够制作出一个版本 UBE3A 当神经元表达时，会以接近正常的比例产生短形式和长形式的 UBE3A 蛋白。科学家们将他们的治疗方法 UBE3A 基因进入病毒衍生的载体或“载体”，经过改造可以可靠地传递到神经元。他们将这种载体的溶液注射到新生天使综合征模型小鼠大脑中称为脑室的空腔中，这些小鼠缺乏小鼠的母体副本 宇部3a 基因。与患有天使综合征的人类一样，这些小鼠的神经元中无法表达 UBE3A 蛋白，并在生命的最初几个月出现运动缺陷、癫痫发作和其他神经系统症状。

Philpot 及其同事证实，媒介传播的 UBE3A 注射后几天，Angelman模型小鼠大脑中的神经元就开始活跃，其水平与正常基因相似。这种治疗恢复了小鼠的运动技能学习和挖掘、挖洞和筑巢等基本行为。未经治疗的小鼠出现了常见的天使般的损伤。接受治疗的小鼠也不像未经治疗的小鼠那样容易受到实验诱导的癫痫发作的影响，而且重要的是，没有遭受任何明显的负面副作用。

“这是一项概念验证研究，但如果这些早期结果转化为临床，它们将代表天使综合征患者生活质量的巨大改善，”该研究的主要作者 Matt Judson 博士说。菲尔波特实验室的助理，完成了大部分实验。

研究人员计划进一步制定他们的策略，首先在小鼠和猴子中进行更多测试，以优化剂量和给药方法，最后在有希望的安全结果之前进行人体临床试验。如果有这样的疗法可用，研究人员预计它可能能够为任何年龄的个体带来好处，但效果可能会有所不同。

“从出生到四岁的范围可能是理想的，但我们认为，只要我们能够恢复大脑中该基因的功能，我们就可能会看到一些改进，”菲尔波特说。

与贾德森和菲尔波特一起，最近被评为 世界领先的天使综合症研究者，这 JCI 洞察 该论文由 Charles Shyng、Jeremy Simon、Courtney Davis、Mattijs Punt、Mirabel Salmon、Noah Miller、Kimberly Ritola、Ype Elgersma、David Amaral 和 Steven Gray 共同撰写。

该研究得到了天使综合症基金会和美国国立卫生研究院的支持（R01HD093771、R01MH120229、R01NS114086）。

(C) UNC-CH

原始来源： WRAL 技术线