UNC-forskare reder ut några av schizofreniens hemligheter genom genomsekvensering
Publiceringsdatum:CHAPEL HILL – Den mesta forskningen om schizofrenis genetik har försökt förstå vilken roll gener spelar i utvecklingen och ärftligheten av schizofreni. Många upptäckter har gjorts, men det har saknats många bitar. Nu har UNC School of Medicine-forskare genomfört den största sekvenseringsstudien av hela genomet någonsin av schizofreni för att ge en mer komplett bild av den roll det mänskliga genomet spelar i denna sjukdom.
Publicerad i Nature Communications, studien leds av seniorförfattaren Jin Szatkiewicz, PhD, docent vid UNC Department of Genetics, föreslår att sällsynta strukturella genetiska varianter kan spela en roll vid schizofreni. Patrick Sullivan, MD, Yeargen Distinguished Professor of Psychiatry and Genetics vid UNC School of Medicine och chef för Center for Psychiatric Genomics, är co-senior författare.
"Våra resultat tyder på att ultrasällsynta strukturella varianter som påverkar gränserna för en specifik genomstruktur ökar risken för schizofreni," sa Szatkiewicz. "Ändringar i dessa gränser kan leda till dysreglering av genuttryck, och vi tror att framtida mekanistiska studier kan avgöra de exakta funktionella effekterna dessa varianter har på biologi."
Tidigare studier om genetiken för schizofreni har i första hand involverat användning av vanliga genetiska variationer som kallas SNP (förändringar i vanliga genetiska sekvenser och var och en påverkar en enskild nukleotid), sällsynta variationer i den del av DNA som ger instruktioner för att göra proteiner, eller mycket stora strukturella variationer (förändringar som påverkar några hundra tusen nukleotider). Dessa studier ger ögonblicksbilder av genomet, vilket lämnar en stor del av genomet ett mysterium, eftersom det potentiellt relaterar till schizofreni.
I Nature Communications-studien undersökte Szatkiewicz och kollegor hela genomet med hjälp av en metod som kallas för helgenomsekvensering (WGS). Den främsta anledningen till att WGS inte har använts mer allmänt är att det är mycket dyrt. För denna studie samlade ett internationellt samarbete medel från National Institute of Mental Health-anslag och matchande medel från Sveriges SciLife Labs för att utföra djupgående helgenomsekvensering på 1 165 personer med schizofreni och 1 000 kontroller – den största kända WGS-studien av schizofreni någonsin.
Som ett resultat gjordes nya upptäckter. Tidigare oupptäckbara mutationer i DNA hittades som forskare aldrig tidigare sett vid schizofreni.
I synnerhet belyste denna studie den roll som en tredimensionell genomstruktur känd som topologiskt associerade domäner (TADs) kan spela i utvecklingen av schizofreni. TADs är distinkta regioner av genomet med strikta gränser mellan dem som hindrar domänerna från att interagera med genetiskt material i närliggande TAD. Att flytta eller bryta dessa gränser tillåter interaktioner mellan gener och regulatoriska element som normalt inte skulle interagera. När dessa interaktioner inträffar kan genuttrycket förändras på oönskade sätt som kan resultera i medfödda defekter, bildning av cancer och utvecklingsstörningar.
Denna studie fann att extremt sällsynta strukturella varianter som påverkar TAD-gränser i hjärnan förekommer betydligt oftare hos personer med schizofreni än hos dem utan. Strukturella varianter är stora mutationer som kan involvera saknade eller duplicerade genetiska sekvenser, eller sekvenser som inte finns i det typiska genomet. Detta fynd tyder på att felplacerade eller saknade TAD-gränser också kan bidra till utvecklingen av schizofreni. Denna studie var den första som upptäckte sambandet mellan anomalier i TAD och utvecklingen av schizofreni.
Detta arbete har lyft fram TAD-påverkande strukturella varianter som främsta kandidater för framtida mekanistiska studier av schizofreniens biologi.
"En möjlig framtida undersökning skulle vara att arbeta med patienthärledda celler med dessa TAD-påverkande mutationer och ta reda på vad som exakt hände på molekylär nivå", säger Szatkiewicz, adjungerad biträdande professor i psykiatri vid UNC. "I framtiden skulle vi kunna använda denna information om TAD-effekterna för att hjälpa till att utveckla läkemedel eller precisionsmedicinska behandlingar som kan reparera störda TADs eller påverkade genuttryck som kan förbättra patienternas resultat."
Denna studie kommer att kombineras med andra WGS-studier för att öka urvalsstorleken för att ytterligare bekräfta dessa resultat. Denna forskning kommer också att hjälpa forskarsamhället att bygga vidare på de genetiska mysterierna med schizofreni.
De första författare från UNC är Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, från UNC Department of Genetics. Andra UNC-författare är Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD och Yun Li, PhD.
Denna forskning var ett samarbete mellan forskare vid UNC-Chapel Hill, Lunds universitet, Chalmers tekniska högskola, Karolinska Institutet och Uppsala universitet.
Ursprunglig artikelkälla: WRAL TechWire