UNC-forskare får $27M i federal finansiering för att utveckla bättre psykiatriska läkemedel

Publiceringsdatum: 16 juni 2020

CHAPEL HILL – Snabbverkande läkemedel för att behandla depression, ångest eller missbruk utan biverkningar finns inte. Forskare under ledning av Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology vid UNC School of Medicine, försöker ändra på det.

Med ett fyraårigt, $26,975,142 samarbetsavtal från Defense Advanced Research Project Agency (DARPA), kommer Roth och kollegor att använda nya strukturella biologi och beräkningsmetoder för att skapa nya läkemedel som fungerar snabbt och effektivt utan allvarliga biverkningar.

"Depression, ångest och missbruk påverkar stora delar av befolkningen. Att skapa säkra, snabbverkande och mer effektiva mediciner skulle revolutionera behandlingen av dessa sjukdomar och därigenom minska död och funktionsnedsättning”, säger Roth, som också leder National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, baserat på UNC-Chapel Hill. "Även om läkemedel som ketamin och potentiellt psilocybin har snabba antidepressiva effekter, gör deras hallucinogena, beroendeframkallande och desorienterande biverkningar deras kliniska användning begränsad. Vårt team har utvecklat innovativa metoder och teknologier för att övervinna dessa begränsningar med målet att skapa bättre mediciner för att behandla dessa neuropsykiatriska tillstånd.”

I forskningsprojektet ingår Georgios Skiniotis, PhD, och Ron Dror, PhD, från Stanford University; Jian Jin, PhD, från Icahn School of Medicine vid berget Sinai; Brian Shoichet, PhD, och Nevan Krogan, PhD, från UC-San Francisco; och William Wetsel, PhD, från Duke University.

Cirka 30 procent av FDA-godkända läkemedel riktar sig mot molekyler på ytan av celler som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCR) för att mediera deras terapeutiska verkan. Läkemedel som koffein – stimulansen i kaffe och te – binder till dessa typer av receptorer för att utlösa en kaskad av effekter inuti cellerna för att stoppa en naturligt förekommande hjärnkemikalie från att få oss att känna oss trötta. Koffein kan ha andra effekter på grund av den kaskaden av intercellulära åtgärder, men sådana effekter är i allmänhet milda. Andra läkemedel som syftar till att behandla allvarligare problem, som vissa som används för att behandla depression, kan delvis lindra dessa symtom men ofta inte utan allvarliga biverkningar. Dessa biverkningar, som kan inkludera viktökning, sömnighet och muntorrhet, uppstår eftersom mediciner inte är exakt riktade mot GPCR. Liknande biverkningar på grund av denna brist på specificitet plågar de flesta mediciner som riktar sig mot GPCR.

Roth och kollegor har arbetat för att övervinna detta problem under de senaste åren genom att utnyttja sofistikerad och banbrytande teknologi, inklusive lipidisk kubisk fas röntgenkristallografi, kryoelektronmikroskopi och ultrastorskalig beräkningskemi för att avgöra hur droger binder till och påverkar aktiviteten hos dessa receptorer. Viktigt är att forskarna har utvecklat nya tekniker för att helt klargöra hur läkemedel kan påverka signalprocesser inuti celler för att skapa läkemedel som är mer effektiva.

"Att designa läkemedel för att stabilisera dessa specifika cellsignaleringskomplex representerar en "stor utmaning" för neuropsykiatrisk läkemedelsupptäckt, eftersom det för närvarande inte finns några FDA-godkända mediciner med de önskade signaleringsprofilerna, säger Roth, som också har en fakultetsutnämning vid UNC Eshelman School of Pharmacy. "Vi kommer att dra nytta av våra senaste innovationer inom GPCR-strukturell bestämning för att stabilisera specifika serotoninreceptorer och identifiera tiotals till hundratusentals nya kandidater för att utveckla bättre mediciner."

Han tillade, "Snabbverkande läkemedel med antidepressiva, ångestdämpande och antiberoendeframkallande potential utan invalidiserande biverkningar existerar inte, inte ens som experimentella föreningar för användning på djur. Att skapa sådana föreningar skulle förändra vårt sätt att behandla miljontals människor runt om i världen som lider av dessa allvarliga och livshotande tillstånd.”

Detta projekt sponsras av Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), som är en del av USA:s försvarsdepartement. Synpunkterna, åsikterna och/eller resultaten i detta material är författarnas och ska inte tolkas som att de representerar officiella åsikter, policyer eller stöd från försvarsdepartementet eller den amerikanska regeringen.

(C) UNC-CH

Ursprunglig artikelkälla: WRAL TechWire