UNC-forskare implicerar gen i DNA-fel vid aggressiv bröstcancer
Publiceringsdatum:CHAPEL HILL – Ett kännetecken för trippelnegativ bröstcancer, en aggressiv bröstcancertyp, är ackumuleringen av fel i cancercellernas DNA. Det finns begränsade insikter om hur denna så kallade "genomiska instabilitet" uppstår.
I en preklinisk studie publicerad i Cellrapporter, forskare under ledning av UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Gaorav Gupta, MD, PhD, beskrev rollen av en mutation i Mre11-genen i trippelnegativ bröstcancer. De fann att störningar av denna gens funktion spelar en betydande roll i den genomiska instabiliteten hos trippelnegativ bröstcancer.
"En extremt hög nivå av genomisk instabilitet är ett kännetecken för trippelnegativ bröstcancer", säger Gupta, biträdande professor i strålningsonkologi och biokemi och biofysik vid UNC School of Medicine. "Denna kännetecken är dock mycket dåligt förstådd. Vi ville fråga om mutationer eller förändringar i DNA-reparationsvägar kan förklara varför de har ett så instabilt genom."
I synnerhet ville forskare veta varför genomisk instabilitet uppstår i trippelnegativa bröstcancer som inte har mutationer i BRCA1- eller BRCA2-generna. Gupta sa att mutationer i dessa gener finns i cirka 10 till 20 procent av trippelnegativa bröstcancer.
Mutationer i BRCA1 eller BRCA2 kan påverka cellernas förmåga att reparera brott i deras DNA. Men i avsaknad av dessa mutationer ville forskarna veta hur genetiska fel börjar ackumuleras och fortsätter över tiden.
Mre11-genen kodar för en "sensor" som kan upptäcka brott i DNA och är en del av samma DNA-reparationsväg som BRCA1 och BRCA2, sa Gupta.
I musmodeller av bröstcancer med genetiska Mre11-brister såg forskarna ett särskilt mönster av genomisk instabilitet och upptäckte också mekanismen för hur brister i Mre11 främjar DNA-skada.
"När vi störde Mre11 i modeller av trippelnegativ bröstcancer kunde dessa cancerceller föröka sig mycket snabbare, och de ackumulerade DNA-skador i mycket snabbare takt," sa Gupta. "Bröstcancern som dök upp i denna modell uppvisade också ett unikt mönster av genomisk instabilitet som vi kunde koppla till denna brist i Mre11."
De fann också att trippelnegativa bröstcancer är extremt känsliga för vissa läkemedel som verkar genom att generera DNA-skador, som kemoterapi, och hämmare som försämrar DNA-reparation.
"Dessa Mre11-brist trippelnegativa bröstcancer var mer känsliga för vissa typer av behandlingar - i synnerhet terapier som verkar genom att generera DNA-skador," sa Gupta.
När forskarna färgade en samling av mer än 250 trippelnegativa bröstcancerprover fann de att Mre11-uttryck gick förlorat i cirka 10 procent av fallen.
"I framtiden skulle vi vilja undersöka om patienter med Mre11-bristtumörer skulle kunna behandlas med mindre kemoterapi eller med en riktad terapi för att minska toxiciteten och uppnå högre nivåer av botemedel."
Förutom Gupta inkluderar andra författare Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho och John HJ Petrini.
Studien stöddes av Susan G. Komen, National Cancer Institute, National Institutes of Health, UNC Lineberger kärnanslag, Memorial Sloan Kettering Cancer Centers kärnanslag och University Cancer Research Fund. Enskilda forskare fick stöd av Breast Cancer Research Foundation och Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Postdoctoral Fellowship.
Intressekonflikter: Gupta har ägarintressen, inklusive patent, i och är en konsult/rådgivande styrelsemedlem för Naveris Inc. utanför ramen för denna studie.
Reis-Filho rapporterar personliga/konsultarvoden från VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics och Genentech, utanför ramen för denna studie. Petrini är konsult för Ideaya Biosciences, Novus Biologicals och Atropos Therapeutics, utanför ramen för denna studie.