Inriktning på tuffa bakterier: Durham biotech-startup utvecklar syntetisk antibiotikateknologi
Publiceringsdatum:Det sägs ofta att framgång inte sker över en natt.
Överväg att starta upp Durham-baserade anti-infektionsmedel ValanBio Therapeutics. Resan som ledde till utvecklingen av dess nya syntetiska antibiotikateknologi – LPC-233 – började för cirka 40 år sedan. Och det är inte över än.Pei Zhou, Ph.D. – Foto från Duke
Men det experimentella läkemedlet har visat sig – hittills – vara mycket effektivt för att döda gramnegativa bakterier som Salmonella, Pseudomonas och E. coli som kan orsaka många urinvägsinfektioner (UVI).
Djurförsök har visat att småmolekylterapin fungerar genom att störa bakteriens förmåga att bilda sitt yttre lipidlager. Läkemedlets mål är ett enzym som kallas LpxC som är avgörande för att göra detta yttre membran i gramnegativa bakterier.
"Om du stör syntesen av det bakteriella yttre membranet, kan bakterierna inte överleva", sa ledande utredare Pei Zhou, Ph.D., i ett färskt pressmeddelande från Duke University. "Vi stör systemet. Vår förening är mycket bra och mycket potent."
Zhou krediterar sin bortgångne kollega, tidigare Duke Biochemistry Chair Christian Raetz, MD, Ph.D., med att lägga grunden på 1980-talet som så småningom ledde till upptäckten av LPC-223. "Han rekryterade mig faktiskt till Duke (2001) för att arbeta med LpxC-enzymet, initialt ur det strukturella biologins perspektiv", säger Zhou, som är professor i biokemi vid Duke University School of Medicine.
Raetz etablerade en väg till ett nytt antibiotikum. Han och Zhou löste så småningom strukturen för LpxC. Och Zhou och Duke kemiprofessor Eric Toone har sedan dess arbetat för att göra mer effektiva LpxC-hämmare. Dessa tre forskares ansträngningar, som i slutändan resulterade i utvecklingen av LPC-233, har sträckt sig över nära fyra decennier.
MÅNGSIDIG, SNABBAKTANDE, HÅLLBAR
Behandlingen verkar ha alla egenskaper du skulle leta efter i ett nytt antibiotikum. Den har visat sig effektiv för att döda 285 olika bakteriestammar, den är snabbverkande (inom några timmar) och den är hållbar. Studier har visat att LPC-233 – när det tas oralt – kan överleva hela vägen till urinvägarna för att attackera svårbehandlade urinvägsinfektioner. Vid höga doser har det också visat en extremt låg frekvens av spontana resistensmutationer som kan leda till läkemedelsresistens.
Sammansättningen fungerar i en tvåstegsprocess, vilket ökar dess hållbarhet, förklarade Zhou. LPC-233 binder initialt till LpxC, sedan ändrar enzym-inhibitorkomplexet form för att bli ännu mer stabilt. Som ett resultat överlever det bakterierna. "Vi tror att det bidrar till styrkan, eftersom det har en semipermanent effekt på enzymet," tillade han.
I djurstudier har läkemedlet framgångsrikt administrerats oralt, intravenöst och genom injektioner i buken.
Zhou och Toone grundade ValanBio 2015 för att öka utvecklingen och kommersialiseringen av LPC-233. Den mångåriga bioteknikindustrins chef Clayton Duncan är VD. Företaget lämnar för närvarande in patentansökningar på en rad föreningar och söker partners för att hjälpa till att finansiera kliniska fas 1-prövningar för att utvärdera läkemedlets säkerhet och effektivitet hos människor.
TIDIG STÖD FRÅN NCBIOTECH
North Carolina Biotechnology Center gav ett $50 000 teknologiförbättringsbidrag till Duke 2015 för att stödja prekliniska toxicitetsstudier av lovande LpxC-kandidater. Sex år senare, efter att ValanBio grundades, gjorde NCBiotech ett lån på $250 000 till företaget för att hjälpa till att finansiera studier av formulering, stabilitet och löslighet för LPC-233.
Tekniken har också fått stöd från National Institutes of Health och National Cancer Institute.
"Vi har ivrigt sett utvecklingen av denna forskning sedan 2015," säger Robert A. Lindberg, Ph.D., vice VD, vetenskap och teknikutveckling vid NCBiotech. "Vi erkänner Dr. Zhou och hans teams starka engagemang och är stolta över att ha stöttat den tidiga utvecklingen och licensieringen av tekniken till ValanBio."
"Antimikrobiell resistens (AMR) fortsätter att vara en svårfångad och massiv hälsoutmaning, och det finns ett enormt behov av nya och innovativa läkemedel för att behandla ett brett spektrum av infektioner, säger Lindberg. "De här senaste resultaten är ett viktigt steg mot att visa potentialen för LpxC-hämning för att hjälpa till att möta detta monumentala otillfredsställda behov."
(C) NC Biotech Center
Ursprunglig artikelkälla: WRAL TechWire