Genterapi visar löfte mot neuroutvecklingsstörning Angelman, rapporterar UNC-forskare
Publiceringsdatum:Forskare vid UNC School of Medicine har rapporterat i tidskriften JCI Insight uppmuntrande tidiga tester av en genterapistrategi mot Angelmans syndrom, en neuroutvecklingsstörning som har dålig muskelkontroll och balans, svårbehandlad epilepsi och intellektuella funktionsnedsättningar.
Angelmans syndrom drabbar ungefär ett av 20 000 barn, och bara i USA tror man att det finns mer än 15 000 personer med tillståndet. Det finns ingen specifik behandling, men forskare ledda av Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor of Cell Biology and Physiology vid UNC School of Medicine och biträdande chef för UNC Neuroscience Center, föreslog tidigare att det bästa sättet att behandla sjukdomen skulle vara att återställa funktionen för UBE3A genen i neuroner, som har gått förlorad i hjärnan hos personer med Angelmans syndrom.
Genetiken för Angelmans syndrom är mer komplicerad än klassiska engensjukdomar som cystisk fibros och sicklecellanemi. Människor ärver en moderlig och en faderlig kopia av de flesta gener. Angelmans syndrom uppstår hos barn vars moder UBE3A kopian har på något sätt muterats eller raderats. Av skäl som inte är helt klara uttrycker mogna neuroner normalt bara moderkopian av UBE3A; faderns kopia tystas effektivt. Således, när moderns kopia går förlorad, saknas genens funktion i neuroner. Därför att UBE3A kodar för ett protein som hjälper till att reglera nivåerna av andra viktiga proteiner, dess frånvaro stör hjärnans utveckling allvarligt.
Genom att sammansätta komplexiteten uttrycker neuroner två olika varianter eller "isoformer" av UBE3A som varierar något i längd – en kort form och en lång form – i ett förhållande av cirka tre korta former för varje lång form.
Philpots team kunde skapa en version av UBE3A som, när det uttrycks av neuroner, ger korta och långa former av UBE3A-proteinet i ett nästan normalt förhållande. Forskarna satte in sin terapeutiska UBE3A gen till en virushärledd bärare, eller "vektor", konstruerad för tillförlitlig leverans till neuroner. De injicerade en lösning av denna vektor i ihåliga utrymmen, kallade ventriklar, i hjärnan på nyfödda Angelman-syndrommodellmöss, som saknar moderskopian av musen. Ube3a gen. Liksom människor med Angelmans syndrom misslyckas dessa möss med att uttrycka UBE3A-protein i sina nervceller och utvecklar motoriska underskott, kramper och andra neurologiska symtom under de första månaderna av livet.
Philpot och kollegor verifierade att vektorburen UBE3A blev aktiv i neuroner i hela Angelman-modellens mushjärna bara dagar efter injektionen, på en nivå som liknar den för den normala genen. Denna behandling återställde inlärning av motorisk skicklighet och musbeteenden som gräver, gräver och bygger bo. Obehandlade möss utvecklade de vanliga Angelman-liknande försämringarna. De behandlade mössen blev inte heller lika mottagliga som deras obehandlade motsvarigheter för experimentellt inducerade epileptiska anfall, och, viktigare, drabbades de inte av några uppenbara negativa biverkningar.
"Detta var en proof-of-concept-studie, men om dessa tidiga resultat översattes till kliniken, skulle de representera stora förbättringar av livskvaliteten för individer med Angelmans syndrom", säger studiens huvudförfattare Matt Judson, PhD, en forskning medarbetare i Philpot Lab, som utförde de flesta experimenten.
Forskarna planerar att vidareutveckla sin strategi, först med fler tester på möss och apor för att optimera dos och tillförselmetoder, och slutligen, i väntan på lovande säkerhetsresultat, kliniska prövningar på människor. Om en sådan terapi var tillgänglig, förväntar sig forskarna att den skulle kunna ge fördelar till individer i alla åldrar, men kanske med varierande fördelar.
"Omfånget från födsel till fyra år är förmodligen idealiskt, men vi tror att när vi kan återställa den här genens funktion i hjärnan, kommer vi sannolikt att se några förbättringar," sa Philpot.
Tillsammans med Judson och Philpot, som nyligen rankades som världens ledande Angelman syndrom forskare, den JCI Insight paper var medförfattare av Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral och Steven Gray.
Forskningen stöddes av Angelman Syndrome Foundation och National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).
(C) UNC-CH
Ursprunglig källa: WRAL TechWire