UNC-wetenschappers ontrafelen enkele geheimen van schizofrenie door middel van genoomsequencing

Datum gepubliceerd: 19 april 2020

KAPEL HEUVEL – Het meeste onderzoek naar de genetica van schizofrenie heeft getracht de rol te begrijpen die genen spelen in de ontwikkeling en erfelijkheid van schizofrenie. Er zijn veel ontdekkingen gedaan, maar er zijn ook veel ontbrekende stukken. Nu hebben wetenschappers van de UNC School of Medicine het grootste volledige genoomsequencingonderzoek naar schizofrenie ooit uitgevoerd om een completer beeld te krijgen van de rol die het menselijk genoom speelt bij deze ziekte.

Gepubliceerd in Natuurcommunicatie, de studie mede geleid door senior auteur Jin Szatkiewicz, PhD, universitair hoofddocent bij de afdeling Genetica van de UNC, suggereert dat zeldzame structurele genetische varianten een rol zouden kunnen spelen bij schizofrenie. Patrick Sullivan, MD, Yeargen Distinguished Professor of Psychiatry and Genetics aan de UNC School of Medicine en directeur van het Center for Psychiatric Genomics, is co-senior auteur.

“Onze resultaten suggereren dat uiterst zeldzame structurele varianten die de grenzen van een specifieke genoomstructuur beïnvloeden het risico op schizofrenie vergroten”, aldus Szatkiewicz. "Veranderingen in deze grenzen kunnen leiden tot ontregeling van genexpressie, en we denken dat toekomstige mechanistische studies de precieze functionele effecten van deze varianten op de biologie kunnen bepalen."

Eerdere onderzoeken naar de genetica van schizofrenie hadden voornamelijk betrekking op het gebruik van gemeenschappelijke genetische variaties die bekend staan als SNP’s (veranderingen in gemeenschappelijke genetische sequenties die elk een enkel nucleotide beïnvloeden), zeldzame variaties in het deel van het DNA dat instructies geeft voor het maken van eiwitten, of zeer grote structurele variaties. (wijzigingen die een paar honderdduizenden nucleotiden beïnvloeden). Deze onderzoeken geven momentopnamen van het genoom, waardoor een groot deel van het genoom een mysterie blijft, omdat het mogelijk verband houdt met schizofrenie.

In de Nature Communications-studie onderzochten Szatkiewicz en collega's het volledige genoom, met behulp van een methode die Whole Genome Sequencing (WGS) wordt genoemd. De belangrijkste reden dat WGS niet op grotere schaal wordt gebruikt, is dat het erg duur is. Voor deze studie heeft een internationale samenwerking financiering gebundeld uit subsidies van het National Institute of Mental Health en bijpassende fondsen van de Zweedse SciLife Labs om diepgaande genoomsequencing uit te voeren op 1.165 mensen met schizofrenie en 1.000 controlepersonen – de grootste bekende WGS-studie naar schizofrenie ooit.

Als gevolg hiervan werden nieuwe ontdekkingen gedaan. Er werden voorheen niet-detecteerbare mutaties in het DNA gevonden die wetenschappers nog nooit eerder bij schizofrenie hadden gezien.

In het bijzonder benadrukte deze studie de rol die een driedimensionale genoomstructuur, bekend als topologisch geassocieerde domeinen (TAD's), zou kunnen spelen bij de ontwikkeling van schizofrenie. TAD's zijn afzonderlijke regio's van het genoom met strikte grenzen ertussen die voorkomen dat de domeinen interageren met genetisch materiaal in aangrenzende TAD's. Het verschuiven of doorbreken van deze grenzen maakt interacties mogelijk tussen genen en regulerende elementen die normaal gesproken niet zouden interageren. Wanneer deze interacties plaatsvinden, kan genexpressie op ongewenste manieren worden veranderd, wat zou kunnen resulteren in aangeboren afwijkingen, de vorming van kanker en ontwikkelingsstoornissen.

Uit deze studie bleek dat uiterst zeldzame structurele varianten die de TAD-grenzen in de hersenen beïnvloeden, significant vaker voorkomen bij mensen met schizofrenie dan bij mensen zonder schizofrenie. Structurele varianten zijn grote mutaties waarbij mogelijk ontbrekende of gedupliceerde genetische sequenties betrokken zijn, of sequenties die niet in het typische genoom voorkomen. Deze bevinding suggereert dat misplaatste of ontbrekende TAD-grenzen ook kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van schizofrenie. Deze studie was de eerste die het verband ontdekte tussen afwijkingen in TAD's en de ontwikkeling van schizofrenie.

Dit werk heeft TADs-beïnvloedende structurele varianten benadrukt als voornaamste kandidaten voor toekomstige mechanistische studies van de biologie van schizofrenie.

"Een mogelijk toekomstig onderzoek zou zijn om te werken met van patiënten afkomstige cellen met deze TAD's-beïnvloedende mutaties en uit te zoeken wat er precies gebeurde op moleculair niveau", zegt Szatkiewicz, adjunct-assistent-professor in de psychiatrie bij UNC. “In de toekomst zouden we deze informatie over de TAD-effecten kunnen gebruiken om medicijnen of precisiegeneeskundige behandelingen te helpen ontwikkelen die verstoorde TAD’s of aangetaste genexpressies kunnen herstellen, wat de patiëntresultaten kan verbeteren.”

Dit onderzoek zal worden gecombineerd met andere WGS-onderzoeken om de steekproefomvang te vergroten en deze resultaten verder te bevestigen. Dit onderzoek zal de wetenschappelijke gemeenschap ook helpen voort te bouwen op de zich ontvouwende genetische mysteries van schizofrenie.

Co-eerste auteurs van UNC zijn Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, van de UNC Department of Genetics. Andere UNC-auteurs zijn Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD, en Yun Li, PhD.

Dit onderzoek was een samenwerking tussen onderzoekers van UNC-Chapel Hill, Lund University, Chalmers University of Technology, het Karolinska Institutet en Uppsala University.

Originele artikelbron: WRAL TechWire