UNC-onderzoekers melden een mogelijke doorbraak in de strijd tegen het hepatitis A-virus
Datum gepubliceerd:De virale replicatiecyclus is cruciaal voor de verspreiding van een virus in het lichaam en het veroorzaken van ziekten. Door zich te concentreren op die cyclus in het hepatitis A-virus (HAV), ontdekten wetenschappers van de UNC School of Medicine dat replicatie specifieke interacties vereist tussen het menselijke eiwit ZCCHC14 en een groep enzymen die TENT4-poly(A)-polymerasen worden genoemd. Ze ontdekten ook dat de orale verbinding RG7834 de replicatie op een belangrijke stap stopte, waardoor het voor het virus onmogelijk werd om levercellen te infecteren.
Deze bevindingen, gepubliceerd in de Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen, zijn de eersten die een effectieve medicamenteuze behandeling tegen HAV aantonen in een diermodel van de ziekte.
“Ons onderzoek toont aan dat het richten op dit eiwitcomplex met een oraal toegediend kleinmoleculig geneesmiddel de virale replicatie stopt en de leverontsteking omkeert in een muismodel van hepatitis A, wat het proof-of-principle oplevert voor antivirale therapie en de middelen om de verspreiding van hepatitis A te stoppen. hepatitis A bij uitbraken”, aldus senior auteur Stanley M. Citroen, MD, hoogleraar bij de UNC-afdeling Geneeskunde en UNC-afdeling Microbiologie en Immunologie, en lid van het UNC Institute for Global Health and Infectious Diseases.
Lemon, die in de jaren zeventig en tachtig deel uitmaakte van een onderzoeksteam van het Walter Reed Army Medical Center dat het eerste geïnactiveerde HAV-vaccin ontwikkelde dat aan mensen werd toegediend, zei dat het onderzoek naar HAV afnam nadat het vaccin halverwege de jaren negentig algemeen verkrijgbaar werd. Het aantal gevallen daalde in de jaren 2000 toen de vaccinatiegraad omhoog schoot. Onderzoekers richtten hun aandacht op hepatitis B- en C-virussen, die beide sterk verschillen van HAV en chronische ziekten veroorzaken. "Het is alsof je appels met rapen vergelijkt", zei Lemon. “De enige overeenkomst is dat ze allemaal een leverontsteking veroorzaken.” HAV maakt niet eens deel uit van dezelfde virusfamilie als de hepatitis B- en C-virussen.
Hepatitis A-uitbraken nemen sinds 2016 toe, ook al is het HAV-vaccin zeer effectief. Niet iedereen wordt gevaccineerd, merkte Lemon op, en HAV kan gedurende langere tijd in het milieu voorkomen – zoals op onze handen en in voedsel en water – resulterend in meer dan 44.000 gevallen, 27.000 ziekenhuisopnames en 400 sterfgevallen in de Verenigde Staten sindsdien. 2016, volgens de CDC.
De afgelopen jaren hebben zich verschillende uitbraken voorgedaan, waaronder in San Diego in 2017, grotendeels als gevolg van dakloosheid en illegaal drugsgebruik, waarbij ongeveer 600 mensen ernstig ziek werden en twintig mensen om het leven kwamen. In 2022 was er een kleine uitbraak gekoppeld aan biologische aardbeien in meerdere staten, wat leidde tot ongeveer een dozijn ziekenhuisopnames. Nog een uitbraak in 2019 werd gekoppeld aan verse bramen. Wereldwijd vinden jaarlijks tientallen miljoenen HAV-infecties plaats. Symptomen zijn onder meer koorts, buikpijn, geelzucht, misselijkheid en verlies van eetlust en smaak. Eenmaal ziek is er geen behandeling meer.
In 2013 ontdekten Lemon en collega's dat het hepatitis A-virus dramatisch verandert in de menselijke lever. Het virus kaapt stukjes celmembraan terwijl het de levercellen verlaat en zichzelf verbergt tegen antilichamen die het virus anders in quarantaine zouden hebben geplaatst voordat het zich via de bloedbaan wijd verspreidde. Dit werk is gepubliceerd in Natuur en gaf inzicht in hoeveel onderzoekers nog moesten leren over dit virus dat 50 jaar geleden werd ontdekt en waarschijnlijk ziekten heeft veroorzaakt die teruggaan tot de oudheid.
Een paar jaar geleden ontdekten onderzoekers dat het hepatitis B-virus TENT4A/B nodig had voor zijn replicatie. Ondertussen leidde het laboratorium van Lemon experimenten om te zoeken naar menselijke eiwitten die HAV nodig heeft om te repliceren, en ze vonden ZCCHC14 – een bepaald eiwit dat interageert met zink en zich bindt aan RNA.
“Dit was het omslagpunt voor dit huidige onderzoek,” zei Lemon. “We ontdekten dat ZCCHC14 zich heel specifiek bindt aan een bepaald deel van het RNA van HAV, het molecuul dat de genetische informatie van het virus bevat. En dankzij die binding kan het virus TENT4 uit de menselijke cel rekruteren.”
In de normale menselijke biologie maakt TENT4 deel uit van een RNA-modificatieproces tijdens celgroei. In wezen kaapt HAV TENT4 en gebruikt het om zijn eigen genoom te repliceren.
Dit werk suggereerde dat het stoppen van de rekrutering van TENT4 de virale replicatie zou kunnen stoppen en de ziekte zou kunnen beperken. Het laboratorium van Lemon testte vervolgens de verbinding RG7834, waarvan eerder was aangetoond dat het het Hepatitis B-virus actief blokkeert door zich te richten op TENT4. In de PNAS In hun artikel beschrijven de onderzoekers de precieze effecten van orale RG7834 op HAV in lever en ontlasting en hoe het vermogen van het virus om leverbeschadiging te veroorzaken dramatisch verminderd is bij muizen die genetisch gemodificeerd waren om HAV-infectie en -ziekte te ontwikkelen. Het onderzoek suggereert dat de verbinding veilig was bij de dosis die in dit onderzoek werd gebruikt en binnen het acute tijdsbestek van het onderzoek.
“Deze verbinding is nog ver verwijderd van menselijk gebruik,” zei Lemon, “maar het wijst de weg naar een effectieve manier om een ziekte te behandelen waarvoor we helemaal geen behandeling hebben.”
Het farmaceutische bedrijf Hoffmann-La Roche ontwikkelde RG7834 voor gebruik tegen chronische hepatitis B-infecties en testte het op mensen in een fase 1-studie, maar dierstudies suggereerden dat het te giftig zou kunnen zijn voor langdurig gebruik.
“De behandeling voor Hepatitis A zou van korte duur zijn,” zei Lemon, “en, nog belangrijker, onze groep en anderen werken aan verbindingen die hetzelfde doel zouden bereiken zonder toxische effecten.”
Dit onderzoek was een samenwerking tussen het Lemon-lab en het laboratorium van Jason Whitmire, hoogleraar genetica aan de UNC School of Medicine. Lemon en Whitmire zijn lid van het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.
De eerste auteurs van het PNAS-artikel zijn You Li en Ichiro Misumi. Andere auteurs, allemaal bij UNC, zijn Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire en Stanley M. Citroen.
Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . De UNC Pathology Services Core en UNC High-Throughput Sequencing Facility werden gedeeltelijk ondersteund door een National Cancer Institute Center Core Support Grant (P30CA016086) aan de UNC Lineberger Uitgebreid Kankercentrum.
(C) UNC-CH
Originele artikelbron: WRAL Techwire