UNC-onderzoekers betrekken genen bij DNA-fouten bij agressieve borstkanker
Datum gepubliceerd:KAPEL HEUVEL – Een kenmerk van drievoudige negatieve borstkanker, een agressieve vorm van borstkanker, is de opeenstapeling van fouten in het DNA van de kankercellen. Er zijn beperkte inzichten over hoe deze zogenaamde ‘genomische instabiliteit’ plaatsvindt.
Uit een preklinische studie gepubliceerd in CelrapportenOnderzoekers onder leiding van Gaorav Gupta, MD, PhD van het UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, beschreven de rol van een mutatie in het Mre11-gen bij drievoudige negatieve borstkanker. Ze ontdekten dat verstoring van de functie van dit gen een belangrijke rol speelt in de genomische instabiliteit van drievoudige negatieve borstkanker.
“Een extreem hoog niveau van genomische instabiliteit is een kenmerk van drievoudige negatieve borstkanker”, zegt Gupta, universitair docent radiotherapie en biochemie en biofysica aan de UNC School of Medicine. “Dit kenmerkende kenmerk wordt echter zeer slecht begrepen. We wilden vragen of mutaties of veranderingen in DNA-reparatieroutes kunnen verklaren waarom ze zo’n onstabiel genoom hebben.”
In het bijzonder wilden onderzoekers weten waarom genomische instabiliteit optreedt bij drievoudige negatieve borstkankers die geen mutaties in de BRCA1- of BRCA2-genen hebben. Gupta zei dat mutaties in deze genen worden aangetroffen bij ongeveer 10 tot 20 procent van de drievoudige negatieve borstkankers.
Mutaties in BRCA1 of BRCA2 kunnen van invloed zijn op het vermogen van de cellen om breuken in hun DNA te repareren. Maar bij gebrek aan deze mutaties wilden onderzoekers weten hoe genetische fouten zich in de loop van de tijd beginnen op te hopen en voort te zetten.
Het Mre11-gen codeert voor een ‘sensor’ die breuken in het DNA kan detecteren en deel uitmaakt van dezelfde DNA-reparatieroute als BRCA1 en BRCA2, zei Gupta.
In muismodellen van borstkanker met genetische tekortkomingen in Mre11 zagen onderzoekers een bepaald patroon van genomische instabiliteit en ontdekten ze ook het mechanisme waarmee tekortkomingen in Mre11 DNA-schade bevorderen.
“Toen we Mre11 ontwrichtten in modellen van drievoudige negatieve borstkanker, konden deze kankercellen zich veel sneller vermenigvuldigen en stapelden ze veel sneller DNA-schade op”, aldus Gupta. "De borstkankers die in dit model naar voren kwamen, vertoonden ook een uniek patroon van genomische instabiliteit dat we konden koppelen aan dit tekort in Mre11."
Ze ontdekten ook dat drievoudige negatieve borstkankers extreem gevoelig zijn voor bepaalde medicijnen die DNA-schade veroorzaken, zoals chemotherapie, en remmers die het DNA-herstel belemmeren.
“Deze Mre11-deficiënte drievoudige negatieve borstkankers waren gevoeliger voor bepaalde soorten behandelingen – in het bijzonder therapieën die werken door het genereren van DNA-schade,” zei Gupta.
Toen de wetenschappers een verzameling van meer dan 250 drievoudig-negatieve borstkankermonsters kleurden, ontdekten ze dat de expressie van Mre11 in ongeveer 10 procent van de gevallen verloren ging.
“In de toekomst willen we onderzoeken of patiënten met Mre11-deficiënte tumoren behandeld kunnen worden met minder chemotherapie of met een gerichte therapie om de toxiciteit te verminderen en een hoger genezingsniveau te bereiken.”
Naast Gupta zijn er onder meer Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho en John HJ Petrini.
De studie werd ondersteund door Susan G. Komen, het National Cancer Institute, de National Institutes of Health, de kernsubsidie van UNC Lineberger, de kernsubsidie van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center en het University Cancer Research Fund. Individuele onderzoekers werden ondersteund door de Breast Cancer Research Foundation en de Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Postdoctoral Fellowship.
Belangenconflicten: Gupta heeft eigendomsbelangen, inclusief patenten, in en is een consultant/adviesraadslid voor Naveris Inc. buiten de reikwijdte van dit onderzoek.
Reis-Filho rapporteert persoonlijke/advieskosten van VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics en Genentech, buiten de reikwijdte van dit onderzoek. Petrini is consultant voor Ideaya Biosciences, Novus Biologicals en Atropos Therapeutics, buiten de reikwijdte van dit onderzoek.