Gericht op taaie bacteriën: biotech-startup uit Durham bevordert synthetische antibioticatechnologie
Datum gepubliceerd:Er wordt vaak gezegd dat succes niet van de ene op de andere dag ontstaat.
Denk eens aan het opstarten van anti-infectieuze middelen in Durham ValanBio Therapeutica. De reis die leidde tot de ontwikkeling van de nieuwe synthetische antibioticatechnologie – LPC-233 – begon ongeveer 40 jaar geleden. En het is nog niet voorbij. Pei Zhou, Ph.D. – Foto van Duke
Maar het experimentele medicijn heeft tot nu toe bewezen zeer effectief te zijn in het doden van gramnegatieve bacteriën zoals Salmonella, Pseudomonas en E. coli, die veel urineweginfecties (UTI's) kunnen veroorzaken.
Dierproeven hebben aangetoond dat de therapie met kleine moleculen werkt door het vermogen van de bacterie om zijn buitenste lipidelaag te vormen te verstoren. Het doelwit van het medicijn is een enzym genaamd LpxC dat essentieel is voor de aanmaak van dit buitenmembraan in gramnegatieve bacteriën.
"Als je de synthese van het bacteriële buitenmembraan verstoort, kunnen de bacteriën niet overleven", zei hoofdonderzoeker Pei Zhou, Ph.D., in een recent persbericht van Duke University. 'We verstoren het systeem. Onze verbinding is zeer goed en zeer krachtig.”
Zhou crediteert zijn overleden collega, voormalig Duke Biochemistry-voorzitter Christian Raetz, MD, Ph.D., voor het leggen van de basis in de jaren tachtig die uiteindelijk leidde tot de ontdekking van LPC-223. "Hij heeft mij in 2001 bij Duke gerekruteerd om aan het LpxC-enzym te werken, aanvankelijk vanuit het perspectief van de structurele biologie", zegt Zhou, hoogleraar biochemie aan de Duke University School of Medicine.
Raetz heeft een route naar een nieuw antibioticum ontwikkeld. Hij en Zhou hebben uiteindelijk de structuur van LpxC opgelost. En Zhou en Duke scheikundeprofessor Eric Toone hebben sindsdien gewerkt aan het maken van effectievere LpxC-remmers. De inspanningen van deze drie wetenschappers, die uiteindelijk resulteerden in de ontwikkeling van LPC-233, besloegen bijna vier decennia.
VEELZIJDIG, SNELWERKEND, DUURZAAM
De therapie lijkt alle kenmerken te hebben die je zou verwachten van een nieuw antibioticum. Het is effectief gebleken bij het doden van 285 verschillende bacteriestammen, het werkt snel (binnen een paar uur) en is duurzaam. Studies hebben aangetoond dat LPC-233 – wanneer het oraal wordt ingenomen – tot in de urinewegen kan overleven om moeilijk te behandelen urineweginfecties aan te vallen. Bij hoge doseringen heeft het ook een extreem laag aantal spontane resistentiemutaties aangetoond die kunnen leiden tot resistentie tegen geneesmiddelen.
De verbinding werkt in een tweestapsproces, wat bijdraagt aan de duurzaamheid, legde Zhou uit. LPC-233 bindt zich aanvankelijk aan LpxC, waarna het enzym-remmercomplex van vorm verandert om nog stabieler te worden. Hierdoor overleeft het de bacteriën. “Wij denken dat dit bijdraagt aan de potentie, omdat het een semi-permanent effect heeft op het enzym,” voegde hij eraan toe.
In dierstudies is het medicijn met succes oraal, intraveneus en via injecties in de buik toegediend.
Zhou en Toone richtten ValanBio in 2015 op om de ontwikkeling en commercialisering van LPC-233 te stimuleren. Clayton Duncan, voormalig directeur van de biotechindustrie, is CEO. Het bedrijf dient momenteel patentaanvragen in voor een reeks verbindingen en zoekt partners om fase 1 klinische onderzoeken te helpen financieren om de veiligheid en effectiviteit van het medicijn bij mensen te evalueren.
VROEGE ONDERSTEUNING VAN NCBIOTECH
Het North Carolina Biotechnology Center verstrekte in 2015 een technologieverbeteringssubsidie van $50.000 aan Duke ter ondersteuning van preklinische toxiciteitsstudies van veelbelovende LpxC-kandidaten. Zes jaar later, nadat ValanBio was opgericht, verstrekte NCBiotech een lening van $250.000 aan het bedrijf om de formulering, stabiliteit en oplosbaarheidsstudies voor LPC-233 te helpen financieren.
De technologie heeft ook steun gekregen van de National Institutes of Health en het National Cancer Institute.
“We hebben de voortgang van dit onderzoek sinds 2015 met spanning gevolgd”, zegt Robert A. Lindberg, Ph.D., vice-president, wetenschaps- en technologieontwikkeling bij NCBiotech. “We erkennen de standvastige inzet van Dr. Zhou en zijn team en zijn er trots op dat we de vroege ontwikkeling en licentieverlening van de technologie aan ValanBio hebben ondersteund.”
“Antimicrobiële resistentie (AMR) Het blijft een ongrijpbare en enorme uitdaging voor de gezondheidszorg, en er is een enorme behoefte aan nieuwe en innovatieve medicijnen om een breed scala aan infecties te behandelen”, aldus Lindberg. “Deze meest recente resultaten zijn een belangrijke stap in de richting van het aantonen van het potentieel voor LpxC-remming om deze monumentale onvervulde behoefte te helpen aanpakken.”
(C) NC Biotechcentrum
Originele artikelbron: WRAL TechWire