Nieuwe rekentool UNC vergroot het begrip van genetische aandoeningen die de hersenen aantasten
Datum gepubliceerd:KAPEL HEUVEL – Wetenschappers van de UNC School of Medicine en collega's hebben een nieuw computerhulpmiddel ontwikkeld, H-MAGMA genaamd, om de genetische onderbouwing van negen hersenaandoeningen te bestuderen, inclusief de identificatie van nieuwe genen die met elke aandoening zijn geassocieerd.
Het onderzoek, gepubliceerd in Natuur Neurowetenschappen, onthulde dat genen die verband houden met psychiatrische stoornissen doorgaans vroeg in het leven tot uiting komen, wat de waarschijnlijkheid benadrukt dat deze vroege levensfase van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van psychiatrische ziekten. De onderzoekers ontdekten ook dat genen die verband houden met neurodegeneratieve aandoeningen later in het leven tot expressie komen. Ten slotte koppelden de wetenschappers deze stoornis-geassocieerde genen aan specifieke hersenceltypen.
“Door H-MAGMA te gebruiken, waren we in staat om niet-coderende varianten aan hun doelgenen te koppelen, een uitdaging die voorheen het vermogen van wetenschappers beperkte om biologisch betekenisvolle hypothesen af te leiden uit genoombrede associatiestudies van hersenaandoeningen”, aldus senior auteur van het onderzoek. Hyejung Won, PhD, assistent-professor genetica aan de UNC School of Medicine en lid van het UNC Neuroscience Center. “Bovendien hebben we belangrijke biologie blootgelegd die ten grondslag ligt aan de genetica van hersenaandoeningen, en we denken dat deze moleculaire mechanismen zouden kunnen dienen als potentiële doelwitten voor behandeling.”
Hersenaandoeningen zoals schizofrenie en de ziekte van Alzheimer behoren wereldwijd tot de meest belastende aandoeningen. Maar er zijn weinig behandelingsopties, grotendeels vanwege ons beperkte begrip van hun genetica en neurobiologische mechanismen. Genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben een revolutie teweeggebracht in ons begrip van de genetische architectuur die verband houdt met veel gezondheidsproblemen, waaronder hersengerelateerde aandoeningen. GWAS is een techniek waarmee onderzoekers genetische sequenties van individuen met een bepaalde eigenschap – zoals een stoornis – kunnen vergelijken om proefpersonen te controleren. Onderzoekers doen dit door de genetische sequenties van duizenden mensen te analyseren.
"Tot nu toe kennen we honderden genomische regio's die verband houden met het risico van een persoon om een aandoening te ontwikkelen," zei Won. “Het bleef echter een uitdaging om te begrijpen hoe deze genetische varianten de gezondheid beïnvloeden, omdat de meerderheid van de varianten zich in regio’s van het genoom bevinden die geen eiwitten maken. Ze worden niet-coderende genetische varianten genoemd. Hun specifieke rollen zijn dus niet duidelijk gedefinieerd.”
Eerder onderzoek suggereerde dat hoewel niet-coderende varianten mogelijk niet direct voor eiwitten coderen, ze wel een interactie kunnen aangaan met genexpressie en deze kunnen reguleren. Dat wil zeggen dat deze varianten helpen bij het reguleren van de manier waarop genen eiwitten aanmaken, ook al leiden deze varianten niet direct tot – of coderen voor – de aanmaak van eiwitten.
“Gezien het belang van niet-coderende varianten, en omdat ze een groot deel van de GWAS-bevindingen uitmaken, hebben we geprobeerd deze te koppelen aan de genen waarmee ze interageren, met behulp van een kaart van chromatine-interactie in het menselijk brein,” zei Won. Chromatine is de dicht opeengepakte structuur van DNA en eiwitten in cellen, op een manier in de kern gevouwen om de normale menselijke gezondheid te behouden.
Won en collega's gebruikten deze kaart om genen en biologische principes te identificeren die ten grondslag liggen aan negen verschillende hersenstoornissen, waaronder psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie, autisme, depressie en bipolaire stoornis; en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en multiple sclerose (MS).
Met behulp van het computationele hulpmiddel H-MAGMA konden Won en collega's niet-coderende varianten koppelen aan hun interacterende genen – de genen die al betrokken waren bij eerdere GWAS-bevindingen.
Een andere belangrijke vraag bij hersenaandoeningen is het identificeren van de cellulaire etiologie – de cellen die betrokken zijn bij de oorzaak van de ziekte. Dit is vooral van cruciaal belang omdat de hersenen een complex orgaan zijn met veel verschillende celtypen die verschillend kunnen reageren als reactie op de behandeling. In een poging om kritische celtypen te vinden voor elke hersenstoornis, ontdekten de onderzoekers dat genen die geassocieerd zijn met psychiatrische stoornissen in hoge mate tot expressie komen in glutamatergische neuronen, terwijl genen die geassocieerd zijn met neurodegeneratieve stoornissen in hoge mate tot expressie komen in glia, wat verder aantoont hoe de twee stoornisclusters uiteenlopen van elkaar.
“Bovendien hebben we biologische processen geclassificeerd die centraal staan in de stoornissen,” zei Won. “Uit deze analyse hebben we ontdekt dat het genereren van nieuwe hersencellen, transcriptionele regulatie en immuunrespons essentieel zijn voor veel hersenaandoeningen.”
Won en collega's genereerden ook een lijst met gedeelde genen voor psychiatrische stoornissen om gemeenschappelijke biologische principes te beschrijven die psychiatrische stoornissen met elkaar verbinden.
“Onder de gedeelde genen hebben we opnieuw het vroege ontwikkelingsproces van de hersenen geïdentificeerd als cruciaal en neuronen in de bovenste laag als de fundamentele celtypen die hierbij betrokken zijn,” zei Won. “We hebben het moleculaire mechanisme onthuld dat onderstreept hoe één gen twee of meer genen kan beïnvloeden. psychiatrische ziekten.”
H-MAGMA is publiekelijk beschikbaar, zodat de tool breed toepasbaar en beschikbaar kan zijn voor de genetica- en neurowetenschappengemeenschap om het onderzoek te helpen uitbreiden, met als uiteindelijk doel mensen te helpen die lijden aan hersengerelateerde aandoeningen.
Het National Institute of Mental Health, de Brain and Behavior Research Foundation en het Simons Foundation Autism Research Initiative financierden dit onderzoek.