Gentherapie is veelbelovend tegen de neurologische ontwikkelingsstoornis Angelman, rapporteren wetenschappers van UNC
Datum gepubliceerd:Wetenschappers van de UNC School of Medicine hebben in het tijdschrift gerapporteerd JCI Inzicht het aanmoedigen van vroege tests van een gentherapiestrategie tegen het Angelman-syndroom, een neurologische ontwikkelingsstoornis die gepaard gaat met slechte spiercontrole en -balans, moeilijk te behandelen epilepsie en intellectuele handicaps.
Het Angelman-syndroom treft grofweg één op de 20.000 kinderen, en alleen al in de VS wordt aangenomen dat er meer dan 15.000 mensen zijn met de aandoening. Er bestaat geen specifieke behandeling, maar wetenschappers onder leiding van Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor of Cell Biology and Physiology aan de UNC School of Medicine en Associate Director van het UNC Neuroscience Center, suggereerden eerder dat de beste manier om de aandoening te behandelen zou zijn om herstelfunctie van de UBE3A gen in neuronen, dat verloren is gegaan in de hersenen van mensen met het Angelman-syndroom.
De genetica van het Angelman-syndroom is ingewikkelder dan klassieke aandoeningen met één gen, zoals cystische fibrose en sikkelcelanemie. Mensen erven één maternale en één vaderlijke kopie van de meeste genen. Het Angelman-syndroom ontstaat bij kinderen van moederskant UBE3A kopie is op een of andere manier gemuteerd of verwijderd. Om redenen die niet helemaal duidelijk zijn, brengen volwassen neuronen normaal gesproken alleen de moederlijke kopie tot expressie UBE3A; de vaderlijke kopie wordt effectief tot zwijgen gebracht. Wanneer de maternale kopie verloren gaat, is de functie van het gen dus afwezig in neuronen. Omdat UBE3A codeert voor een eiwit dat helpt bij het reguleren van de niveaus van andere belangrijke eiwitten, de afwezigheid ervan verstoort de hersenontwikkeling ernstig.
Om de complexiteit nog verder te vergroten, brengen neuronen twee verschillende varianten of ‘isovormen’ tot uitdrukking UBE3A die enigszins in lengte variëren – een korte vorm en een lange vorm – in een verhouding van ongeveer drie korte vormen voor elke lange vorm.
Het team van Philpot slaagde erin een versie van te maken UBE3A dat, wanneer het tot expressie wordt gebracht door neuronen, korte en lange vormen van het UBE3A-eiwit oplevert in een bijna normale verhouding. De wetenschappers hebben hun therapeutische middel ingevoegd UBE3A gen in een virus-afgeleide drager, of “vector”, ontworpen voor betrouwbare levering aan neuronen. Ze injecteerden een oplossing van deze vector in holle ruimtes, ventrikels genaamd, in de hersenen van pasgeboren Angelman-syndroommodelmuizen, die de moederlijke kopie van de muis missen. Ube3a gen. Net als mensen met het Angelman-syndroom slagen deze muizen er niet in om UBE3A-eiwit in hun neuronen tot expressie te brengen en ontwikkelen ze motorische tekorten, toevallen en andere neurologische symptomen in de eerste maanden van hun leven.
Philpot en collega's hebben geverifieerd dat vectoren worden overgedragen UBE3A werd slechts enkele dagen na injectie actief in neuronen in het Angelman-model van muizenhersenen, op een niveau vergelijkbaar met dat van het normale gen. Deze behandeling herstelde het leren van motorische vaardigheden en het essentiële muisgedrag van graven, graven en nestelen. Onbehandelde muizen ontwikkelden de gebruikelijke Angelman-achtige stoornissen. De behandelde muizen werden ook niet zo gevoelig als hun onbehandelde tegenhangers voor experimenteel geïnduceerde epileptische aanvallen, en, belangrijker nog, ondervonden geen duidelijke negatieve bijwerkingen.
“Dit was een proof-of-concept-studie, maar als deze vroege resultaten naar de kliniek zouden worden vertaald, zouden ze grote verbeteringen in de kwaliteit van leven van mensen met het Angelman-syndroom betekenen”, zegt hoofdauteur Matt Judson, PhD, een onderzoeker. medewerker in het Philpot Lab, die de meeste experimenten uitvoerde.
De onderzoekers zijn van plan hun strategie verder te ontwikkelen, eerst met meer tests bij muizen en apen om de dosis- en toedieningsmethoden te optimaliseren, en uiteindelijk, in afwachting van veelbelovende veiligheidsresultaten, klinische proeven op mensen. Als een dergelijke therapie beschikbaar zou zijn, verwachten de onderzoekers dat deze voordelen zou kunnen opleveren voor individuen van elke leeftijd, maar misschien met verschillende voordelen.
"Het bereik vanaf de geboorte tot vier jaar is waarschijnlijk ideaal, maar we denken dat wanneer we de functie van dit gen in de hersenen kunnen herstellen, we waarschijnlijk enkele verbeteringen zullen zien," zei Philpot.
Samen met Judson en Philpot, die onlangs werd gerangschikt als 's werelds toonaangevende onderzoeker naar het Angelman-syndroom, de JCI Inzicht paper was co-auteur van Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral en Steven Gray.
Het onderzoek werd ondersteund door de Angelman Syndrome Foundation en de National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).
(C) UNC-CH
Originele bron: WRAL TechWire