UNCの科学者がゲノム配列決定を通じて統合失調症の秘密の一部を解明

2020年4月19日

チャペルヒル – 統合失調症の遺伝学に関する研究のほとんどは、統合失調症の発症と遺伝性に遺伝子が果たす役割を理解することを目指してきました。多くの発見がなされましたが、まだ解明されていない部分も多くありました。現在、ノースカロライナ大学医学部の科学者たちは、統合失調症に関する史上最大規模の全ゲノム配列解析研究を実施し、この疾患におけるヒトゲノムの役割をより完全に解明しようとしています。

ネイチャーコミュニケーションズに掲載された研究ノースカロライナ大学遺伝学部准教授で上級著者のジン・ザトキエヴィッチ博士が共同で主導するこの研究は、稀な構造遺伝子変異が統合失調症に関与している可能性を示唆している。ノースカロライナ大学医学部の精神医学および遺伝学のイヤーゲン特別教授であり、精神ゲノムセンター所長でもあるパトリック・サリバン医学博士が共同上級著者である。

「私たちの研究結果は、特定のゲノム構造の境界に影響を及ぼす極めて稀な構造変異が統合失調症のリスクを高めることを示唆しています」とザトキエヴィッチ氏は述べた。「これらの境界の変化は遺伝子発現の調節不全につながる可能性があり、今後のメカニズム研究によってこれらの変異が生物学に及ぼす正確な機能的影響を判断できると考えています。」

統合失調症の遺伝学に関するこれまでの研究では、主に、SNP（共通の遺伝子配列における変化で、それぞれが単一のヌクレオチドに影響を及ぼす）と呼ばれる一般的な遺伝子変異、タンパク質を作るための指示を与えるDNAの部分におけるまれな変異、または非常に大きな構造的変異（数十万のヌクレオチドに影響を及ぼす変化）が使用されてきた。これらの研究はゲノムのスナップショットを提供するものであり、ゲノムの大部分は統合失調症に関係する可能性があるため、謎のままである。

Nature Communications の研究では、Szatkiewicz 氏と同僚らが、全ゲノムシークエンシング (WGS) と呼ばれる手法を使用して、ゲノム全体を調査しました。WGS が広く使用されていない主な理由は、非常に高価だからです。この研究では、国際協力により、国立精神衛生研究所の助成金とスウェーデンの SciLife Labs からの資金が共同で集められ、統合失調症患者 1,165 人と対照群 1,000 人の全ゲノム深層シークエンシングが実施されました。これは、統合失調症に関する WGS 研究としてはこれまでで最大規模です。

その結果、新たな発見がなされた。統合失調症ではこれまで科学者が見たことのない、これまで検出できなかったDNAの変異が発見されたのだ。

特に、この研究では、トポロジカル関連ドメイン (TAD) として知られる 3 次元ゲノム構造が統合失調症の発症に果たす役割が強調されました。TAD はゲノムの明確な領域であり、それらの領域の間には厳密な境界があり、ドメインが隣接する TAD の遺伝物質と相互作用するのを防ぎます。これらの境界を移動または破壊すると、通常は相互作用しない遺伝子と調節要素間の相互作用が可能になります。これらの相互作用が発生すると、遺伝子発現が望ましくない方法で変化し、先天性欠損、がんの形成、発達障害を引き起こす可能性があります。

この研究では、脳内の TAD 境界に影響を及ぼす極めてまれな構造変異が、統合失調症患者ではそうでない人よりも有意に多く発生していることがわかりました。構造変異とは、遺伝子配列の欠落や重複、または通常のゲノムには存在しない配列を伴う可能性のある大きな突然変異です。この発見は、TAD 境界の位置ずれや欠落も統合失調症の発症に寄与している可能性があることを示唆しています。この研究は、TAD の異常と統合失調症の発症との関連を発見した最初の研究です。

この研究により、TAD に影響を及ぼす構造変異が、統合失調症の生物学における将来のメカニズム研究の主要候補として強調されました。

「今後の調査としては、TAD に影響を与える変異を持つ患者由来の細胞を研究し、分子レベルで実際に何が起こったのかを解明することが考えられます」とノースカロライナ大学の精神医学非常勤助教授であるザトキエヴィッチ氏は言う。「将来的には、TAD の影響に関するこの情報を活用して、破壊された TAD や影響を受けた遺伝子発現を修復し、患者の転帰を改善する可能性のある薬剤や精密医療の開発に役立てることができるでしょう。」

この研究は、他の WGS 研究と組み合わせることでサンプル数を増やし、結果をさらに確認する予定です。この研究は、科学界が統合失調症の遺伝的謎を解明する上でも役立つでしょう。

UNC からの共同筆頭著者は、UNC 遺伝学部の Matthew Halvorsen 博士、Ruth Huh 博士、Jia Wen 博士です。UNC の他の著者は、Paola Giusto-Rodriguez 博士、NaEshia Ancalade 博士、Martilias Farrell 博士、James Crowley 博士、Yun Li 博士です。

この研究は、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、ルンド大学、チャルマース工科大学、カロリンスカ研究所、ウプサラ大学の研究者による共同研究でした。

元の記事の出典: WRAL TechWire