UNCの研究者がA型肝炎ウイルスとの戦いにおける画期的な進歩の可能性を報告

2022年7月6日

ウイルスの複製サイクルは、ウイルスが体内に広がり、病気を引き起こすために不可欠です。UNC 医学部の科学者は、A 型肝炎ウイルス (HAV) のそのサイクルに注目し、複製にはヒトタンパク質 ZCCHC14 と TENT4 ポリ (A) ポリメラーゼと呼ばれる酵素群との特定の相互作用が必要であることを発見しました。また、経口化合物 RG7834 が重要な段階で複製を停止し、ウイルスが肝細胞に感染できないようにすることも発見しました。

これらの研究結果は、 米国科学アカデミーの議事録は、動物モデルにおいてHAVに対する有効な薬物治療を実証した初めての研究です。

「私たちの研究は、経口投与される小分子治療薬でこのタンパク質複合体を標的とすることで、A型肝炎のマウスモデルにおけるウイルスの複製が停止し、肝臓の炎症が回復することを実証しており、抗ウイルス療法の原理証明と、流行現場でのA型肝炎の拡散を阻止する手段を提供している」と上級著者は述べた。スタンレー・M・レモン医学博士ノースカロライナ大学医学部およびノースカロライナ大学微生物学・免疫学部の教授であり、ノースカロライナ大学グローバルヘルス・感染症研究所のメンバーです。

1970年代から80年代にかけて、人間に投与される最初の不活化HAVワクチンを開発したウォルター・リード陸軍医療センターの研究チームの一員だったレモン氏は、ワクチンが1990年代半ばに広く利用可能になった後、HAVの研究は徐々に減少したと述べた。2000年代にはワクチン接種率が急上昇し、症例は急減した。研究者は、どちらもHAVとは非常に異なり、慢性疾患を引き起こすB型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスに注目した。「リンゴとカブを比べるようなものだ」とレモン氏は述べた。「唯一の類似点は、どちらも肝臓の炎症を引き起こすということだ」。HAVは、B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスと同じウイルスファミリーに属していない。

A型肝炎ワクチンは非常に効果的であるにもかかわらず、2016年以降、A型肝炎の発生は増加している。誰もがワクチン接種を受けるわけではないとレモン氏は指摘し、HAVは手や食べ物、水などの環境中に長期間存在する可能性があるため、米国では2016年以降、44,000件以上の症例、27,000件の入院、400人の死亡が発生していると、米国保健省は報告している。 CDC.

過去数年間に複数の感染が発生しており、2017年にはサンディエゴでホームレスや違法薬物の使用が主な原因で、約600人が重症化し、20人が死亡した。2022年には小規模な感染が発生した。有機イチゴに関連する複数の州で発生し、約12人が入院した。新たな流行 2019年に発生したHAV感染症は、新鮮なブラックベリーに関連していました。世界中で毎年数千万件のHAV感染が発生しています。症状には、発熱、腹痛、黄疸、吐き気、食欲不振、味覚障害などがあります。一度発症すると治療法はありません。

2013年、レモン博士らは、A型肝炎ウイルスがヒトの肝臓内で劇的に変化することを発見した。ウイルスは肝細胞から出る際に細胞膜の一部を乗っ取り、血流を通じて広く拡散する前にウイルスを隔離するはずの抗体から身を隠す。この研究は、自然そして、50年前に発見され、古代にまで遡る病気を引き起こしてきた可能性のあるこのウイルスについて、研究者がまだどれほど多くのことを学んでいないかについての洞察を提供した。

数年前、研究者らは、B 型肝炎ウイルスの複製には TENT4A/B が必要であることを発見しました。一方、レモン氏の研究室は、HAV が複製するために必要なヒトタンパク質を探す実験を主導し、亜鉛と相互作用して RNA に結合する特定のタンパク質である ZCCHC14 を発見しました。

「これが今回の研究の転機でした」とレモン氏は言う。「ZCCHC14 が HAV の RNA の特定の部分に非常に特異的に結合することを発見しました。この RNA はウイルスの遺伝情報を含む分子です。そしてこの結合の結果、ウイルスはヒト細胞から TENT4 をリクルートできるのです。」

通常の人間の生物学では、TENT4 は細胞の成長中に RNA 修飾プロセスの一部となります。基本的に、HAV は TENT4 を乗っ取り、それを使用して自身のゲノムを複製します。

この研究は、TENT4の動員を阻止することでウイルスの複製を阻止し、病気を抑制できることを示唆した。レモンの研究室はその後、TENT4を標的としてB型肝炎ウイルスを積極的に阻止することがすでに示されている化合物RG7834を試験した。 PNAS 論文では、研究者らは、経口RG7834が肝臓と糞便中のHAVに及ぼす正確な影響と、HAV感染および疾患を発症するように遺伝子操作されたマウスにおいて、ウイルスの肝臓損傷を引き起こす能力が劇的に減少する仕組みを詳細に説明しています。この研究は、この研究で使用された用量と研究の急性期においては、この化合物が安全であったことを示唆しています。

「この化合物が人間に利用されるまでにはまだまだ時間がかかる」とレモン氏は言う。「しかし、全く治療法がない病気を治療する効果的な方法への道を示している」

製薬会社ホフマン・ラ・ロシュは、慢性B型肝炎感染症の治療薬としてRG7834を開発し、第1相試験で人間を対象に試験したが、動物実験では長期間の使用には毒性が強すぎる可能性が示唆された。

「A型肝炎の治療は短期的なものになるだろう」とレモン氏は言う。「そしてさらに重要なのは、我々のグループと他のグループが毒性作用なしに同じ標的を攻撃する化合物の開発に取り組んでいることだ。」

この研究は、レモン研究室とノースカロライナ大学医学部の遺伝学教授ジェイソン・ウィットマイア研究室との共同研究でした。レモンとウィットマイアはノースカロライナ大学ラインバーガー総合がんセンターのメンバーです。

PNAS 論文の第一著者は You Li 氏と Ichiro Misumi 氏です。その他の著者は全員 UNC 所属で、Tomoyuki Shiota 氏、Lu Sun 氏、Erik Lenarcic 氏、Hyejeong Kim 氏、Takayoshi Shirasaki 氏、Adriana Hertel-Wulff 氏、Taylor Tibbs 氏、Joseph Mitchell 氏、Kevin McKnight 氏、Craig Cameron 氏、Nathaniel Moorman 氏、David McGivern 氏、John Cullen 氏、Jason K. Whitmire 氏、および Stanley M. Lemon 氏です。

この研究は、国立アレルギー感染症研究所（R01-AI131685）、（R01-AI103083）、（R01-AI150095）、（R21-AI163606）、（R01-AI143894）、（R01-AI138337）からの助成金によって支援されました。UNC病理学サービスコアとUNCハイスループットシーケンシング施設は、UNCラインバーガー研究所への国立がん研究所センターコアサポート助成金（P30CA016086）によって部分的に支援されました。総合がんセンター。

(C)UNC-CH

元の記事の出典: WRAL テックワイヤー