Gli scienziati dell'UNC svelano alcuni dei segreti della schizofrenia attraverso il sequenziamento del genoma

Data di pubblicazione: 19 aprile 2020

COLLINA DELLA CAPPELLA – La maggior parte delle ricerche sulla genetica della schizofrenia hanno cercato di comprendere il ruolo che i geni svolgono nello sviluppo e nell’ereditarietà della schizofrenia. Sono state fatte molte scoperte, ma molti sono i pezzi mancanti. Ora, gli scienziati della UNC School of Medicine hanno condotto il più grande studio mai realizzato sul sequenziamento dell’intero genoma della schizofrenia per fornire un quadro più completo del ruolo svolto dal genoma umano in questa malattia.

Pubblicato in Nature Communications, lo studio co-guidato dall'autore senior Jin Szatkiewicz, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Genetica dell'UNC, suggerisce che rare varianti genetiche strutturali potrebbero svolgere un ruolo nella schizofrenia. Patrick Sullivan, MD, illustre professore di psichiatria e genetica di Yeargen presso la Scuola di Medicina dell'UNC e direttore del Centro per la genomica psichiatrica, è co-autore senior.

"I nostri risultati suggeriscono che le varianti strutturali ultra rare che influenzano i confini di una specifica struttura del genoma aumentano il rischio di schizofrenia", ha detto Szatkiewicz. “Le alterazioni in questi confini possono portare a una disregolazione dell’espressione genica e riteniamo che futuri studi meccanicistici potrebbero determinare i precisi effetti funzionali che queste varianti hanno sulla biologia”.

Precedenti studi sulla genetica della schizofrenia hanno coinvolto principalmente l’uso di variazioni genetiche comuni note come SNP (alterazioni nelle sequenze genetiche comuni e ciascuna interessa un singolo nucleotide), variazioni rare nella parte del DNA che fornisce istruzioni per produrre proteine o variazioni strutturali molto grandi. (alterazioni che interessano alcune centinaia di migliaia di nucleotidi). Questi studi forniscono istantanee del genoma, lasciando gran parte del genoma un mistero, poiché potenzialmente correlato alla schizofrenia.

Nello studio di Nature Communications, Szatkiewicz e colleghi hanno esaminato l’intero genoma, utilizzando un metodo chiamato sequenziamento dell’intero genoma (WGS). Il motivo principale per cui WGS non è stato utilizzato più ampiamente è che è molto costoso. Per questo studio, una collaborazione internazionale ha messo insieme i fondi del National Institute of Mental Health e i fondi integrativi degli SciLife Labs svedesi per condurre un sequenziamento approfondito dell’intero genoma su 1.165 persone affette da schizofrenia e 1.000 controlli: il più grande studio WGS mai conosciuto sulla schizofrenia.

Di conseguenza, sono state fatte nuove scoperte. Sono state scoperte mutazioni precedentemente non rilevabili nel DNA che gli scienziati non avevano mai visto prima nella schizofrenia.

In particolare, questo studio ha evidenziato il ruolo che una struttura genomica tridimensionale nota come domini topologicamente associati (TAD) potrebbe svolgere nello sviluppo della schizofrenia. I TAD sono regioni distinte del genoma con confini rigidi tra loro che impediscono ai domini di interagire con il materiale genetico dei TAD vicini. Lo spostamento o la rottura di questi confini consente interazioni tra geni ed elementi regolatori che normalmente non interagiscono. Quando si verificano queste interazioni, l'espressione genetica può essere modificata in modi indesiderati che potrebbero provocare difetti congeniti, formazione di tumori e disturbi dello sviluppo.

Questo studio ha scoperto che varianti strutturali estremamente rare che influenzano i confini del TAD nel cervello si verificano significativamente più spesso nelle persone con schizofrenia rispetto a quelle senza. Le varianti strutturali sono grandi mutazioni che possono comportare sequenze genetiche mancanti o duplicate o sequenze che non si trovano nel genoma tipico. Questa scoperta suggerisce che anche i confini TAD fuori posto o mancanti possono contribuire allo sviluppo della schizofrenia. Questo studio è stato il primo a scoprire la connessione tra le anomalie nei TAD e lo sviluppo della schizofrenia.

Questo lavoro ha evidenziato le varianti strutturali che influenzano i TAD come candidati principali per futuri studi meccanicistici sulla biologia della schizofrenia.

"Una possibile indagine futura sarebbe quella di lavorare con cellule derivate da pazienti con queste mutazioni che influenzano i TAD e capire cosa è successo esattamente a livello molecolare", ha detto Szatkiewicz, professore assistente aggiunto di psichiatria presso l'UNC. “In futuro, potremmo utilizzare queste informazioni sugli effetti del TAD per aiutare a sviluppare farmaci o trattamenti di medicina di precisione che potrebbero riparare i TAD interrotti o le espressioni genetiche interessate, migliorando così i risultati dei pazienti”.

Questo studio sarà combinato con altri studi WGS al fine di aumentare la dimensione del campione e confermare ulteriormente questi risultati. Questa ricerca aiuterà anche la comunità scientifica a sviluppare i misteri genetici della schizofrenia.

I co-primi autori dell'UNC sono Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, del Dipartimento di genetica dell'UNC. Altri autori dell'UNC sono Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD e Yun Li, PhD.

Questa ricerca è stata una collaborazione tra ricercatori dell’UNC-Chapel Hill, dell’Università di Lund, della Chalmers University of Technology, del Karolinska Institutet e dell’Università di Uppsala.

Fonte articolo originale: WRAL TechWire