I ricercatori dell’UNC segnalano una possibile svolta nella lotta contro il virus dell’epatite A

Data di pubblicazione: Luglio 6, 2022

Il ciclo di replicazione virale è fondamentale affinché un virus si diffonda all’interno del corpo e causi la malattia. Concentrandosi su quel ciclo nel virus dell’epatite A (HAV), gli scienziati della UNC School of Medicine hanno scoperto che la replicazione richiede interazioni specifiche tra la proteina umana ZCCHC14 e un gruppo di enzimi chiamati polimerasi TENT4 poli(A). Hanno anche scoperto che il composto orale RG7834 ha interrotto la replicazione in un passaggio chiave, rendendo impossibile al virus di infettare le cellule del fegato.

Questi risultati, pubblicati nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, sono i primi a dimostrare un trattamento farmacologico efficace contro l'HAV in un modello animale della malattia.

“La nostra ricerca dimostra che prendere di mira questo complesso proteico con una terapia a base di piccole molecole somministrata per via orale arresta la replicazione virale e inverte l’infiammazione del fegato in un modello murino di epatite A, fornendo la prova di principio per la terapia antivirale e i mezzi per fermare la diffusione dell’epatite A”. l’epatite A in contesti epidemici”, ha detto l’autore senior Stanley M. Limone, MD, professore presso il Dipartimento di Medicina e il Dipartimento di Microbiologia e Immunologia dell'UNC e membro dell'Istituto UNC per la salute globale e le malattie infettive.

Lemon, che negli anni '70 e '80 faceva parte di un gruppo di ricerca del Walter Reed Army Medical Center che sviluppò il primo vaccino HAV inattivato somministrato agli esseri umani, ha affermato che la ricerca sull'HAV si è ridotta gradualmente dopo che il vaccino è diventato ampiamente disponibile a metà degli anni '90. I casi sono crollati negli anni 2000 quando i tassi di vaccinazione sono saliti alle stelle. I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione ai virus dell'epatite B e C, entrambi molto diversi dall'HAV e causano malattie croniche. "È come paragonare le mele alle rape", ha detto Lemon. "L'unica somiglianza è che causano tutti l'infiammazione del fegato." L'HAV non fa nemmeno parte della stessa famiglia di virus dei virus dell'epatite B e C.

Dal 2016 i focolai di epatite A sono in aumento, nonostante il vaccino HAV sia molto efficace. Non tutti vengono vaccinati, ha sottolineato Lemon, e l’HAV può esistere per lunghi periodi di tempo nell’ambiente – come sulle nostre mani, nel cibo e nell’acqua – provocando da allora più di 44.000 casi, 27.000 ricoveri e 400 decessi negli Stati Uniti. 2016, secondo l' Centro per la prevenzione e il controllo delle malattie.

Negli ultimi anni si sono verificate diverse epidemie, inclusa quella di San Diego nel 2017, causate in gran parte dai senzatetto e dall’uso di droghe illecite, che hanno causato gravi malattie in circa 600 persone e ne hanno uccise 20. Nel 2022 si è verificata una piccola epidemia legato alle fragole biologiche in più stati, portando a circa una dozzina di ricoveri ospedalieri. Un'altra epidemia nel 2019 è stato legato alle more fresche. A livello globale, ogni anno si verificano decine di milioni di infezioni da HAV. I sintomi includono febbre, dolore addominale, ittero, nausea e perdita di appetito e senso del gusto. Una volta malato, non esiste alcun trattamento.

Nel 2013, Lemon e colleghi hanno scoperto che il virus dell’epatite A cambia radicalmente all’interno del fegato umano. Il virus dirotta frammenti di membrana cellulare mentre lascia le cellule del fegato, mascherandosi dagli anticorpi che altrimenti avrebbero messo in quarantena il virus prima che si diffondesse ampiamente attraverso il flusso sanguigno. Questo lavoro è stato pubblicato in Natura e ha fornito informazioni su quanto i ricercatori dovevano ancora imparare su questo virus che è stato scoperto 50 anni fa e che probabilmente ha causato malattie risalenti a tempi antichi.

Alcuni anni fa, i ricercatori hanno scoperto che il virus dell’epatite B richiedeva TENT4A/B per replicarsi. Nel frattempo, il laboratorio di Lemon ha condotto esperimenti per cercare le proteine umane di cui l'HAV ha bisogno per replicarsi, e hanno trovato ZCCHC14, una particolare proteina che interagisce con lo zinco e si lega all'RNA.

"Questo è stato il punto di svolta per questo studio attuale", ha detto Lemon. “Abbiamo scoperto che ZCCHC14 si lega in modo molto specifico a una certa parte dell'RNA dell'HAV, la molecola che contiene le informazioni genetiche del virus. E come risultato di questo legame, il virus è in grado di reclutare TENT4 dalla cellula umana”.

Nella normale biologia umana, TENT4 fa parte di un processo di modifica dell'RNA durante la crescita cellulare. In sostanza, HAV dirotta TENT4 e lo usa per replicare il proprio genoma.

Questo lavoro ha suggerito che l’interruzione del reclutamento di TENT4 potrebbe fermare la replicazione virale e limitare la malattia. Il laboratorio di Lemon ha quindi testato il composto RG7834, che in precedenza aveva dimostrato di bloccare attivamente il virus dell'epatite B prendendo di mira TENT4. Nel PNAS Nell'articolo, i ricercatori hanno dettagliato gli effetti precisi dell'RG7834 orale sull'HAV nel fegato e nelle feci e come la capacità del virus di causare danni al fegato è drasticamente ridotta nei topi che erano stati geneticamente modificati per sviluppare l'infezione e la malattia da HAV. La ricerca suggerisce che il composto era sicuro alla dose utilizzata in questa ricerca e nel periodo acuto dello studio.

“Questo composto è molto lontano dall’uso umano”, ha detto Lemon, “Ma indica la strada verso un modo efficace per curare una malattia per la quale non abbiamo alcun trattamento”.

L'azienda farmaceutica Hoffmann-La Roche ha sviluppato RG7834 per l'uso contro le infezioni croniche di epatite B e lo ha testato sugli esseri umani in uno studio di fase 1, ma studi sugli animali hanno suggerito che potrebbe essere troppo tossico per l'uso per lunghi periodi di tempo.

“Il trattamento per l’epatite A sarebbe a breve termine”, ha detto Lemon, “e, cosa ancora più importante, il nostro gruppo e altri stanno lavorando su composti che colpirebbero lo stesso obiettivo senza effetti tossici”.

Questa ricerca è stata una collaborazione tra il laboratorio Lemon e il laboratorio di Jason Whitmire, professore di genetica presso la UNC School of Medicine. Lemon e Whitmire sono membri dell'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

I primi autori dell'articolo PNAS sono You Li e Ichiro Misumi. Altri autori, tutti presso UNC, sono Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire e Stanley M. Lemon.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dell'Istituto Nazionale delle Allergie e delle Malattie Infettive (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . L'UNC Pathology Services Core e l'UNC High-Throughput Sequencing Facility sono stati supportati in parte da una sovvenzione di supporto principale del National Cancer Institute Center (P30CA016086) all'UNC Lineberger Centro oncologico completo.

(C) UNC-CH

Fonte articolo originale: WRAL Techwire