I ricercatori dell’UNC implicano il gene negli errori del DNA nel cancro al seno aggressivo
Data di pubblicazione:COLLINA DELLA CAPPELLA – Una caratteristica del cancro al seno triplo negativo, un tipo di cancro al seno aggressivo, è l'accumulo di errori nel DNA delle cellule tumorali. Esistono informazioni limitate su come avviene questa cosiddetta “instabilità genomica”.
In uno studio preclinico pubblicato in Rapporti di cella, i ricercatori guidati da Gaorav Gupta, MD, PhD dell'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, hanno descritto il ruolo di una mutazione nel gene Mre11 nel cancro al seno triplo negativo. Hanno scoperto che l’interruzione della funzione di questo gene gioca un ruolo significativo nell’instabilità genomica del cancro al seno triplo negativo.
"Un livello estremamente elevato di instabilità genomica è un segno distintivo del cancro al seno triplo negativo", ha affermato Gupta, assistente professore di radioterapia oncologica e biochimica e biofisica presso la Scuola di Medicina dell'UNC. “Tuttavia, questa caratteristica distintiva è molto poco conosciuta. Volevamo chiedere se le mutazioni o le alterazioni nei percorsi di riparazione del DNA potessero spiegare perché hanno un genoma così instabile”.
In particolare, i ricercatori volevano sapere perché l'instabilità genomica si verifica nei tumori al seno tripli negativi che non presentano mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2. Gupta ha affermato che le mutazioni in questi geni si trovano in circa il 10-20% dei tumori al seno tripli negativi.
Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2 possono influire sulla capacità delle cellule di riparare le rotture nel loro DNA. Ma in assenza di queste mutazioni, i ricercatori volevano sapere come gli errori genetici iniziano ad accumularsi e a continuare nel tempo.
Il gene Mre11 codifica per un “sensore” in grado di rilevare rotture nel DNA e fa parte dello stesso percorso di riparazione del DNA di BRCA1 e BRCA2, ha detto Gupta.
Nei modelli murini di cancro al seno con carenze genetiche di Mre11, i ricercatori hanno osservato un particolare modello di instabilità genomica e hanno anche scoperto il meccanismo con cui le carenze di Mre11 promuovono il danno al DNA.
"Quando abbiamo interrotto Mre11 in modelli di cancro al seno triplo negativo, queste cellule cancerose erano in grado di proliferare molto più velocemente e stavano accumulando danni al DNA a un ritmo molto più veloce", ha detto Gupta. “I tumori al seno emersi in questo modello hanno mostrato anche un modello unico di instabilità genomica che siamo stati in grado di collegare a questa carenza di Mre11”.
Hanno anche scoperto che i tumori al seno tripli negativi erano estremamente sensibili a determinati farmaci che agiscono attraverso la generazione di danni al DNA, come la chemioterapia, e gli inibitori che compromettono la riparazione del DNA.
"Questi tumori al seno tripli negativi con carenza di Mre11 erano più sensibili a determinati tipi di trattamenti, in particolare alle terapie che agiscono attraverso la generazione di danni al DNA", ha detto Gupta.
Colorando una raccolta di oltre 250 campioni di cancro al seno triplo negativo, gli scienziati hanno scoperto che l’espressione di Mre11 veniva persa in circa il 10% dei casi.
“In futuro, vorremmo esplorare se i pazienti con tumori carenti di Mre11 possano essere trattati con meno chemioterapia o con una terapia mirata al fine di ridurre la tossicità e raggiungere livelli di cura più elevati”.
Oltre a Gupta, altri autori includono Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho e John HJ Petrini.
Lo studio è stato sostenuto da Susan G. Komen, dal National Cancer Institute, dal National Institutes of Health, dalla sovvenzione principale dell’UNC Lineberger, dalla sovvenzione principale del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e dal Fondo per la ricerca sul cancro dell’Università. I singoli ricercatori sono stati supportati dalla Breast Cancer Research Foundation e dalla Ruth L. Kirchstein National Research Service Award Individual Postdoctoral Fellowship.
Conflitti di interessi: Gupta ha interessi di proprietà, inclusi brevetti, ed è un consulente/membro del comitato consultivo di Navis Inc. al di fuori dell'ambito del presente studio.
Reis-Filho riporta i compensi personali/di consulenza di VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics e Genentech, che non rientrano nell'ambito del presente studio. Petrini è consulente per Ideaya Biosciences, Novus Biologicals e Atropos Therapeutics, al di fuori dell'ambito del presente studio.