La terapia genica si mostra promettente contro il disturbo dello sviluppo neurologico Angelman, riferiscono gli scienziati dell'UNC

Data di pubblicazione: 25 ottobre 2021

Gli scienziati della Scuola di Medicina dell'UNC hanno riferito sulla rivista Intuizione JCI incoraggiando i primi test di una strategia di terapia genica contro la sindrome di Angelman, un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da scarso controllo ed equilibrio muscolare, epilessia difficile da trattare e disabilità intellettive.

La sindrome di Angelman colpisce circa un bambino su 20.000 e solo negli Stati Uniti si ritiene che vi siano più di 15.000 persone affette da questa condizione. Non esiste un trattamento specifico, ma gli scienziati guidati da Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor di Biologia Cellulare e Fisiologia presso la UNC School of Medicine e Direttore Associato del UNC Neuroscience Center, avevano precedentemente suggerito che il modo migliore per trattare il disturbo sarebbe quello di ripristinare la funzione del UBE3A gene nei neuroni, che è andato perduto nel cervello delle persone con la sindrome di Angelman.

La genetica della sindrome di Angelman è più complicata rispetto ai classici disturbi monogenici come la fibrosi cistica e l’anemia falciforme. Gli esseri umani ereditano una copia materna e una paterna della maggior parte dei geni. La sindrome di Angelman si manifesta nei bambini la cui madre UBE3A la copia è stata in qualche modo modificata o eliminata. Per ragioni non del tutto chiare, i neuroni maturi normalmente esprimono solo la copia materna UBE3A; la copia paterna viene di fatto messa a tacere. Pertanto, quando la copia materna viene persa, la funzione del gene è assente nei neuroni. Perché UBE3A codifica per una proteina che aiuta a regolare i livelli di altre proteine importanti, la sua assenza compromette gravemente lo sviluppo del cervello.

Ad aggravare la complessità, i neuroni esprimono due diverse varianti o “isoforme” di UBE3A che variano leggermente in lunghezza – una forma breve e una forma lunga – in un rapporto di circa tre forme brevi per ogni forma lunga.

Il team di Philpot è riuscito a creare una versione di UBE3A che, quando espresso dai neuroni, produce forme corte e lunghe della proteina UBE3A in un rapporto quasi normale. Gli scienziati hanno inserito la loro terapia UBE3A gene in un vettore, o “vettore”, derivato dal virus, progettato per una consegna affidabile ai neuroni. Hanno iniettato una soluzione di questo vettore in spazi vuoti, chiamati ventricoli, nel cervello dei topi modello della sindrome di Angelman neonati, a cui manca la copia materna del topo. Ube3a gene. Come gli esseri umani affetti dalla sindrome di Angelman, questi topi non riescono a esprimere la proteina UBE3A nei loro neuroni e sviluppano deficit motori, convulsioni e altri sintomi neurologici nei primi mesi di vita.

Philpot e colleghi hanno verificato che il virus è trasmesso da vettori UBE3A è diventato attivo nei neuroni del cervello del topo modello Angelman pochi giorni dopo l’iniezione, a un livello simile a quello del gene normale. Questo trattamento ha ripristinato l’apprendimento delle abilità motorie e i comportamenti essenziali dei topi di scavare, scavare e costruire il nido. I topi non trattati hanno sviluppato i soliti disturbi simili a quelli di Angelman. Inoltre, i topi trattati non sono diventati così suscettibili come i loro colleghi non trattati alle crisi epilettiche indotte sperimentalmente e, cosa importante, non hanno subito alcun effetto collaterale negativo evidente.

"Si trattava di uno studio di prova, ma se questi primi risultati fossero traslati nella clinica, rappresenterebbero grandi miglioramenti nella qualità della vita per le persone con sindrome di Angelman", ha detto l'autore principale dello studio Matt Judson, PhD, un ricercatore. socio del Philpot Lab, che ha eseguito la maggior parte degli esperimenti.

I ricercatori intendono sviluppare ulteriormente la loro strategia, prima con più test su topi e scimmie per ottimizzare la dose e i metodi di somministrazione e, infine, in attesa di risultati promettenti sulla sicurezza, con studi clinici sull’uomo. Se una tale terapia fosse disponibile, i ricercatori si aspettano che potrebbe essere in grado di fornire benefici a individui di qualsiasi età, ma forse con benefici diversi.

"L'intervallo dalla nascita ai quattro anni è probabilmente ideale, ma pensiamo che ogni volta che riusciremo a ripristinare la funzione di questo gene nel cervello, probabilmente vedremo alcuni miglioramenti", ha detto Philpot.

Insieme a Judson e Philpot, che è stato recentemente classificato come il principale ricercatore mondiale sulla sindrome di Angelman, IL Intuizione JCI l'articolo è stato scritto in collaborazione con Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral e Steven Gray.

La ricerca è stata sostenuta dalla Angelman Syndrome Foundation e dal National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).

(C) UNC-CH

Fonte originale: WRAL TechWire