מדעני UNC חושפים כמה מסודות הסכיזופרניה באמצעות רצף גנום
תאריך פרסום:CHAPEL HILL - רוב המחקרים על הגנטיקה של סכיזופרניה ביקשו להבין את התפקיד שממלאים גנים בהתפתחות ובתורשה של סכיזופרניה. גילויים רבים התגלו, אבל היו הרבה חלקים חסרים. כעת, מדעני בית הספר לרפואה של UNC ערכו את מחקר רצף הגנום השלם הגדול ביותר אי פעם של סכיזופרניה כדי לספק תמונה מלאה יותר של התפקיד שהגנום האנושי ממלא במחלה זו.
פורסם ב-Nature Communications, המחקר בראשותו של הסופר הבכיר ג'ין סאטקביץ', דוקטורט, פרופסור חבר במחלקה לגנטיקה של UNC, עולה כי וריאנטים גנטיים מבניים נדירים יכולים למלא תפקיד בסכיזופרניה. פטריק סאליבן, MD, הפרופסור המובהק של Yeargen לפסיכיאטריה וגנטיקה בבית הספר לרפואה של UNC ומנהל המרכז לגנומיקה פסיכיאטרית, הוא מחבר בכיר.
"התוצאות שלנו מצביעות על כך שוריאנטים מבניים נדירים במיוחד המשפיעים על הגבולות של מבנה גנום ספציפי מגדילות את הסיכון לסכיזופרניה", אמר סצקביץ'. "שינויים בגבולות אלה עשויים להוביל לחוסר ויסות של ביטוי גנים, ואנו חושבים שמחקרים מכניסטיים עתידיים יכולים לקבוע את ההשפעות התפקודיות המדויקות שיש לווריאציות הללו על הביולוגיה."
מחקרים קודמים על הגנטיקה של סכיזופרניה כללו בעיקר שימוש בווריאציות גנטיות נפוצות הידועות בשם SNPs (שינויים ברצפים גנטיים משותפים וכל אחד מהם משפיע על נוקלאוטיד בודד), וריאציות נדירות בחלק של ה-DNA המספק הוראות לייצור חלבונים, או שינויים מבניים גדולים מאוד. (שינויים המשפיעים על כמה מאות אלפי נוקלאוטידים). מחקרים אלו נותנים תמונת מצב של הגנום, ומשאירים חלק גדול מהגנום בגדר תעלומה, מכיוון שהוא עשוי להתייחס לסכיזופרניה.
במחקר Nature Communications, Szatkiewicz ועמיתיו בחנו את הגנום כולו, באמצעות שיטה הנקראת רצף גנום שלם (WGS). הסיבה העיקרית לכך ש-WGS לא היה בשימוש נרחב יותר היא שהוא יקר מאוד. עבור מחקר זה, שיתוף פעולה בינלאומי אסף מימון ממענקי המכון הלאומי לבריאות הנפש וקרנות תואמות ממעבדות SciLife של שבדיה כדי לבצע ריצוף גנום שלם עמוק על 1,165 אנשים עם סכיזופרניה ו-1,000 בקרות - מחקר WGS הידוע הגדול ביותר של סכיזופרניה אי פעם.
כתוצאה מכך התגלו תגליות חדשות. נמצאו מוטציות שלא ניתן היה לזהות בעבר ב-DNA שמדענים מעולם לא ראו בעבר בסכיזופרניה.
בפרט, מחקר זה הדגיש את התפקיד שמבנה גנום תלת מימדי המכונה תחומים הקשורים טופולוגית (TADs) יכול למלא בהתפתחות סכיזופרניה. TADs הם אזורים נפרדים של הגנום עם גבולות נוקשים ביניהם שמונעים מהתחומים לקיים אינטראקציה עם חומר גנטי ב-TADs שכנים. הסטה או פריצה של גבולות אלו מאפשרת אינטראקציות בין גנים ואלמנטים רגולטוריים שבדרך כלל לא היו מקיימים אינטראקציות. כאשר אינטראקציות אלו מתרחשות, ביטוי הגנים עשוי להשתנות בדרכים לא רצויות שעלולות לגרום לפגמים מולדים, היווצרות של סרטן והפרעות התפתחותיות.
מחקר זה מצא כי וריאנטים מבניים נדירים ביותר המשפיעים על גבולות TAD במוח מתרחשים לעתים קרובות יותר באופן משמעותי באנשים עם סכיזופרניה מאשר באלה שאין להם. וריאנטים מבניים הם מוטציות גדולות שעשויות לכלול רצפים גנטיים חסרים או משוכפלים, או רצפים שאינם נמצאים בגנום הטיפוסי. ממצא זה מצביע על כך שגבולות TAD שלא במקום או חסרים עשויים גם הם לתרום להתפתחות סכיזופרניה. מחקר זה היה הראשון שגילה את הקשר בין חריגות ב-TADs לבין התפתחות סכיזופרניה.
עבודה זו הדגישה וריאנטים מבניים המשפיעים על TADs כמועמדים עיקריים למחקרים מכניסטיים עתידיים של הביולוגיה של סכיזופרניה.
"חקירה עתידית אפשרית תהיה עבודה עם תאים שמקורם במטופל עם מוטציות המשפיעות על ה-TADs ולהבין מה בדיוק קרה ברמה המולקולרית", אמר Szatkiewicz, עוזר פרופסור לפסיכיאטריה ב-UNC. "בעתיד נוכל להשתמש במידע הזה על השפעות ה-TAD כדי לעזור בפיתוח תרופות או טיפולי רפואה מדויקים שיכולים לתקן TADs משובשים או ביטויי גנים מושפעים שעשויים לשפר את תוצאות המטופל."
מחקר זה ישולב עם מחקרי WGS אחרים על מנת להגדיל את גודל המדגם כדי לאשר עוד יותר את התוצאות הללו. מחקר זה יסייע גם לקהילה המדעית להתבסס על התעלומות הגנטיות המתגלות של סכיזופרניה.
מחברים ראשונים מ-UNC הם מתיו הלבורסן, דוקטורט, רות הו, דוקטורט, ג'יה וון, דוקטורט, מהמחלקה לגנטיקה של UNC. מחברים נוספים של UNC הם Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD, ו-Yun Li, PhD.
מחקר זה היה שיתוף פעולה בין חוקרים מ-UNC-Chapel Hill, אוניברסיטת לונד, אוניברסיטת צ'אלמרס לטכנולוגיה, מכון קרולינסקה ואוניברסיטת אופסלה.
מקור המאמר המקורי: WRAL TechWire