חוקרי UNC מדווחים על פריצת דרך אפשרית במאבק נגד נגיף הפטיטיס A

תאריך פרסום: 6 ביולי 2022

מחזור השכפול הנגיפי חיוני כדי שהנגיף יתפשט בתוך הגוף ויגרום למחלות. בהתמקדות במחזור זה בנגיף הפטיטיס A (HAV), מדעני בית הספר לרפואה של UNC גילו ששכפול מצריך אינטראקציות ספציפיות בין החלבון האנושי ZCCHC14 לבין קבוצת אנזימים בשם TENT4 poly(A) פולימראזות. הם גם גילו שהתרכובת הפה RG7834 הפסיקה את השכפול בשלב מפתח, מה שהופך את הנגיף לבלתי אפשרי להדביק תאי כבד.

ממצאים אלה, שפורסמו ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים, הם הראשונים שהדגימו טיפול תרופתי יעיל נגד HAV במודל חיה של המחלה.

"המחקר שלנו מוכיח כי מיקוד של קומפלקס חלבון זה באמצעות תרופה טיפולית בעלת מולקולה קטנה מועברת דרך הפה, מפסיקה את השכפול הנגיפי ומבטלת את דלקת הכבד במודל עכבר של הפטיטיס A, ומספקת הוכחה לעיקרון לטיפול אנטי ויראלי והאמצעים לעצור את התפשטות הפטיטיס A במסגרות התפרצות", אמר מחבר בכיר סטנלי מ. לימון, MD, פרופסור במחלקה לרפואה של UNC ובמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה של UNC, וחבר במכון UNC לבריאות גלובלית ומחלות זיהומיות.

למון, שבשנות ה-70 וה-80 היה חלק מצוות מחקר של המרכז הרפואי של צבא וולטר ריד שפיתח את חיסון ה-HAV המומת הראשון שניתן לבני אדם, אמר שהמחקר על HAV הצטמצם לאחר שהחיסון הפך לזמין נרחב באמצע שנות ה-90. המקרים צנחו בשנות ה-2000 כששיעורי החיסונים זינקו. החוקרים הפנו את תשומת לבם לוירוסי הפטיטיס B ו-C, שניהם שונים מאוד מ-HAV וגורמים למחלה כרונית. "זה כמו להשוות תפוחים לפת", אמר לימון. "הדמיון היחיד הוא שכולם גורמים לדלקת בכבד." HAV הוא אפילו לא חלק מאותה משפחת וירוסים כמו וירוסי הפטיטיס B ו-C.

התפרצויות הפטיטיס A נמצאות במגמת עלייה מאז 2016, למרות שהחיסון HAV יעיל מאוד. לא כולם מתחסנים, ציין לימון, ו-HAV יכול להתקיים במשך תקופות זמן ארוכות בסביבה - כמו על הידיים שלנו ובמזון ומים - וכתוצאה מכך יותר מ-44,000 מקרים, 27,000 אשפוזים ו-400 מקרי מוות בארצות הברית מאז. 2016, על פי ה CDC.

מספר התפרצויות התרחשו במהלך השנים האחרונות, כולל בסן דייגו בשנת 2017 שנבעו בעיקר מחוסר בית ושימוש בסמים אסורים, גרמו למחלות קשות בכ-600 אנשים והרגו 20. בשנת 2022 הייתה התפרצות קטנה קשור לתותים אורגניים במספר מדינות, מה שמוביל לתריסר אשפוזים. התפרצות נוספת בשנת 2019 היה מקושר לפטל שחור טרי. בעולם, עשרות מיליוני זיהומי HAV מתרחשים מדי שנה. התסמינים כוללים חום, כאבי בטן, צהבת, בחילות ואובדן תיאבון וחוש הטעם. ברגע שחולה, אין טיפול.

בשנת 2013, לימון ועמיתיו גילו שנגיף הפטיטיס A משתנה באופן דרמטי בתוך הכבד האנושי. הנגיף חוטף פיסות של קרום התא כשהוא עוזב את תאי הכבד, ומסתיר את עצמו מנוגדנים שאחרת היו שמים את הנגיף בהסגר לפני שהתפשט באופן נרחב בזרם הדם. עבודה זו פורסמה ב טֶבַע וסיפק תובנה עד כמה החוקרים עדיין לא למדו על הנגיף הזה שהתגלה לפני 50 שנה וכנראה גרם למחלות עוד מימי קדם.

לפני מספר שנים, חוקרים גילו שנגיף הפטיטיס B דרש TENT4A/B לשכפול שלו. בינתיים, המעבדה של לימון הובילה ניסויים לחיפוש חלבונים אנושיים ש-HAV צריך כדי לשכפל, והם מצאו ZCCHC14 - חלבון מסוים שמקיים אינטראקציה עם אבץ ונקשר ל-RNA.

"זו הייתה נקודת המפנה למחקר הנוכחי הזה," אמר למון. "מצאנו ש-ZCCHC14 נקשר בצורה מאוד ספציפית לחלק מסוים מה-RNA של HAV, המולקולה המכילה את המידע הגנטי של הנגיף. וכתוצאה מהקישור הזה, הנגיף מסוגל לגייס TENT4 מהתא האנושי".

בביולוגיה אנושית רגילה, TENT4 הוא חלק מתהליך שינוי RNA במהלך צמיחת תאים. בעיקרו של דבר, HAV חוטף את TENT4 ומשתמש בו כדי לשכפל את הגנום שלו.

עבודה זו הציעה כי הפסקת גיוס TENT4 יכולה לעצור את השכפול הנגיפי ולהגביל את המחלה. המעבדה של לימון בדקה אז את התרכובת RG7834, אשר הוכחה בעבר כחוסמת נגיף הפטיטיס B באופן פעיל על ידי מיקוד ל-TENT4. בתוך ה PNAS במאמר, החוקרים פירטו את ההשפעות המדויקות של RG7834 דרך הפה על HAV בכבד ובצואה וכיצד יכולתו של הנגיף לגרום לפגיעה בכבד פחתה באופן דרמטי בעכברים שעברו שינוי גנטי לפתח זיהום ומחלות HAV. המחקר מצביע על כך שהתרכובת הייתה בטוחה במינון המשמש במחקר זה ובמסגרת הזמן האקוטית של המחקר.

"התרכובת הזו היא דרך ארוכה משימוש אנושי", אמר למון, "אבל היא מפנה את הדרך לדרך יעילה לטיפול במחלה שאין לנו טיפול לה בכלל".

חברת התרופות הופמן-לה רוש פיתחה את RG7834 לשימוש נגד זיהומים כרוניים בהפטיטיס B ובדקה אותו בבני אדם בניסוי שלב 1, אך מחקרים בבעלי חיים העלו כי הוא עשוי להיות רעיל מדי לשימוש לאורך תקופות זמן ארוכות.

"הטיפול בהפטיטיס A יהיה קצר טווח", אמר למון, "וחשוב מכך, הקבוצה שלנו ואחרות עובדות על תרכובות שיפגעו באותה מטרה ללא השפעות רעילות".

מחקר זה היה שיתוף פעולה בין מעבדת לימון והמעבדה של ג'ייסון ויטמייר, פרופסור לגנטיקה בבית הספר לרפואה של UNC. למון וויטמייר חברים במרכז לסרטן המקיף של UNC Lineberger.

המחברים הראשונים של מאמר PNAS הם You Li ואיצ'ירו מיסומי. מחברים אחרים, כולם ב-UNC, הם Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire, וסטנלי M. Lemon.

עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R0831-AI) . ליבת שירותי הפתולוגיה של UNC ומתקן רצף תפוקה גבוהה של UNC נתמכו בחלקם על ידי מענק תמיכת ליבה של המכון הלאומי לסרטן (P30CA016086) ל-UNC Lineberger מרכז סרטן מקיף.

(ג) UNC-CH

מקור המאמר המקורי: WRAL Techwire