UNC:n tutkijat raportoivat mahdollisen läpimurron hepatiitti A -viruksen torjunnassa

Julkaisupäivä: 6. heinäkuuta 2022

Viruksen replikaatiosykli on ratkaisevan tärkeä viruksen leviämiselle elimistön sisällä ja taudin aiheuttamiselle. Keskittyessään tähän hepatiitti A -viruksen (HAV) kiertokulkuun UNC:n lääketieteellisen tiedekunnan tutkijat havaitsivat, että replikaatio vaatii erityisiä vuorovaikutuksia ihmisen proteiinin ZCCHC14 ja TENT4-poly(A)-polymeraasien ryhmän välillä. He havaitsivat myös, että oraalinen yhdiste RG7834 pysäytti replikaation avainvaiheessa, mikä teki mahdottomaksi viruksen tartuttaa maksasoluja.

Nämä havainnot, jotka on julkaistu lehdessä Proceedings of the National Academy of Sciences, ovat ensimmäiset, jotka osoittavat tehokkaan lääkehoidon HAV:ta vastaan taudin eläinmallissa.

"Tutkimuksemme osoittaa, että tämän proteiinikompleksin kohdistaminen suun kautta annetulla pienimolekyylisellä terapeuttisella lääkkeellä pysäyttää viruksen replikaation ja kääntää maksatulehduksen hepatiitti A:n hiirimallissa, mikä tarjoaa todisteita antiviraalisen hoidon periaatteesta ja keinot pysäyttää virusten leviäminen. hepatiitti A epidemia-asetuksissa", sanoi vanhempi tutkija Stanley M. Lemon, MD, professori UNC:n lääketieteen ja UNC:n mikrobiologian ja immunologian osastolla sekä UNC:n maailmanlaajuisen terveys- ja tartuntatautiinstituutin jäsen.

Lemon, joka oli 1970- ja 80-luvuilla osa Walter Reed Army Medical Centerin tutkimusryhmää, joka kehitti ensimmäisen ihmisille annettavan inaktivoidun HAV-rokotteen, sanoi, että HAV-tutkimus väheni sen jälkeen, kun rokote tuli laajalti saataville 1990-luvun puolivälissä. Tapaukset putosivat 2000-luvulla, kun rokotusmäärät nousivat pilviin. Tutkijat kiinnittivät huomionsa hepatiitti B- ja C-viruksiin, jotka molemmat ovat hyvin erilaisia kuin HAV ja aiheuttavat kroonisia sairauksia. "Se on kuin omenoiden vertaamista nauriisiin", Lemon sanoi. "Ainoa samankaltaisuus on, että ne kaikki aiheuttavat maksatulehdusta." HAV ei ole edes osa samaa virusperhettä kuin hepatiitti B- ja C-virukset.

A-hepatiittiepidemiat ovat lisääntyneet vuodesta 2016 lähtien, vaikka HAV-rokote on erittäin tehokas. Kaikki eivät saa rokotetta, Lemon huomautti, ja HAV voi esiintyä pitkiä aikoja ympäristössä – kuten käsissämme, ruoassa ja vedessä – mikä johtaa yli 44 000 tapaukseen, 27 000 sairaalahoitoon ja 400 kuolemaan Yhdysvalloissa sen jälkeen. 2016 mukaan CDC.

Useiden viime vuosien aikana on esiintynyt useita taudinpurkauksia, mukaan lukien San Diegossa vuonna 2017 pääosin kodittomuuden ja laittomien huumeidenkäytön aiheuttama epidemia, joka on aiheuttanut vakavan sairauden noin 600 ihmiselle ja tappanut 20 ihmistä. Vuonna 2022 oli pieni epidemia. liittyy luomumansikoihin useissa osavaltioissa, mikä johti noin tusinaan sairaalahoitoon. Toinen epidemia vuonna 2019 se liitettiin tuoreisiin karhunvatuihin. Maailmanlaajuisesti kymmeniä miljoonia HAV-tartuntoja esiintyy vuosittain. Oireita ovat kuume, vatsakipu, keltaisuus, pahoinvointi sekä ruokahaluttomuus ja makuaistin menetys. Kerran sairaana ei ole hoitoa.

Vuonna 2013 Lemon ja kollegat havaitsivat, että hepatiitti A -virus muuttuu dramaattisesti ihmisen maksassa. Virus kaappaa solukalvon palasia poistuessaan maksasoluista peittäen itsensä vasta-aineilta, jotka muuten olisivat asettaneet viruksen karanteeniin ennen kuin se levisi laajasti verenkierrossa. Tämä teos julkaistiin vuonna Luonto ja tarjosi käsityksen siitä, kuinka paljon tutkijoiden oli vielä opittava tästä viruksesta, joka löydettiin 50 vuotta sitten ja joka on todennäköisesti aiheuttanut muinaisista ajoista peräisin olevia sairauksia.

Muutama vuosi sitten tutkijat havaitsivat, että hepatiitti B -virus vaati TENT4A/B:tä replikoituakseen. Sillä välin Lemonin laboratorio johti kokeita etsiäkseen ihmisen proteiineja, joita HAV tarvitsee replikoituakseen, ja he löysivät ZCCHC14:n – erityisen proteiinin, joka on vuorovaikutuksessa sinkin kanssa ja sitoutuu RNA:han.

"Tämä oli tämän nykyisen tutkimuksen käännekohta", Lemon sanoi. ”Löysimme, että ZCCHC14 sitoutuu hyvin spesifisesti tiettyyn osaan HAV:n RNA:ta, molekyyliä, joka sisältää viruksen geneettisen tiedon. Ja tämän sitoutumisen seurauksena virus pystyy rekrytoimaan TENT4:n ihmissolusta."

Normaalissa ihmisen biologiassa TENT4 on osa RNA-modifikaatioprosessia solujen kasvun aikana. Pohjimmiltaan HAV kaappaa TENT4:n ja käyttää sitä replikoimaan oman genominsa.

Tämä työ ehdotti, että TENT4:n rekrytoinnin lopettaminen voisi pysäyttää viruksen replikaation ja rajoittaa sairauksia. Lemonin laboratorio testasi sitten yhdistettä RG7834, jonka oli aiemmin osoitettu aktiivisesti estävän hepatiitti B -virusta kohdistamalla TENT4:ään. Vuonna PNAS Paperissa tutkijat kuvailivat suun kautta otettavan RG7834:n tarkat vaikutukset HAV:hen maksassa ja ulosteessa ja kuinka viruksen kyky aiheuttaa maksavaurioita on heikentynyt dramaattisesti hiirillä, joita oli muunnettu geneettisesti HAV-infektion ja -taudin kehittämiseksi. Tutkimus viittaa siihen, että yhdiste oli turvallinen tässä tutkimuksessa käytetyllä annoksella ja tutkimuksen akuutilla aikavälillä.

"Tämä yhdiste on kaukana ihmisten käytöstä", Lemon sanoi, "mutta se osoittaa polun tehokkaaseen tapaan hoitaa sairautta, johon meillä ei ole lainkaan hoitoa."

Lääkeyhtiö Hoffmann-La Roche kehitti RG7834:n käytettäväksi kroonisia hepatiitti B -infektioita vastaan ja testasi sitä ihmisillä vaiheen 1 kokeessa, mutta eläinkokeet viittaavat siihen, että se saattaa olla liian myrkyllistä käytettäväksi pitkiä aikoja.

"Hepatiitti A:n hoito olisi lyhytkestoista", Lemon sanoi, "ja mikä vielä tärkeämpää, ryhmämme ja muut työskentelevät yhdisteiden parissa, jotka osuisivat samaan kohteeseen ilman myrkyllisiä vaikutuksia."

Tämä tutkimus tehtiin yhteistyössä Lemon-laboratorion ja UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun genetiikan professorin Jason Whitmiren laboratorion kanssa. Lemon ja Whitmire ovat UNC Lineberger Comprehensive Cancer Centerin jäseniä.

Ensimmäiset PNAS-paperin kirjoittajat ovat You Li ja Ichiro Misumi. Muita kirjoittajia, kaikki UNC:ssä, ovat Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, Jason, John Culle K. Whitmire ja Stanley M. Lemon.

Tätä työtä on tukenut National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI143894), (R01-AI143894), (R01-AI)1383. . UNC Patology Services Core ja UNC High-Throughput Sequencing Facility sai tukea osittain National Cancer Institute Center Core Support Grantista (P30CA016086) UNC Linebergerille. Kattava syöpäkeskus.

(C) UNC-CH

Alkuperäinen artikkelin lähde: WRAL Techwire