Kohdennettu koviin bakteereihin: Durham biotech startup kehittää synteettistä antibioottiteknologiaa

Julkaisupäivä: elokuu 17, 2023

Usein sanotaan, että menestys ei tapahdu yhdessä yössä.

Harkitse Durham-pohjaista anti-infectives käynnistystä ValanBio Therapeutics. Matka, joka johti sen uuden synteettisen antibioottiteknologian LPC-233 kehittämiseen, alkoi noin 40 vuotta sitten. Ja se ei ole vielä ohi. Pei Zhou, Ph.D. – Kuva Dukesta

Mutta kokeellinen lääke on osoittautunut – toistaiseksi – erittäin tehokkaaksi tappamaan gramnegatiivisia bakteereja, kuten Salmonellaa, Pseudomonasia ja E. colia, jotka voivat aiheuttaa monia virtsatieinfektioita (UTI).

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että pienimolekyylinen hoito vaikuttaa häiritsemällä bakteerin kykyä muodostaa ulompaa lipidikerrosta. Lääkkeen kohteena on LpxC-niminen entsyymi, joka on välttämätön tämän ulkokalvon valmistamiseksi gram-negatiivisissa bakteereissa.

"Jos häiritsee bakteerien ulkokalvon synteesiä, bakteerit eivät voi selviytyä", johtanut tutkija Pei Zhou, Ph.D., sanoi tuoreessa Duke Universityn lehdistötiedotteessa. "Järjestelemme järjestelmää. Yhdistemme on erittäin hyvä ja erittäin tehokas."

Zhou kiittää edesmennettä kollegansa, entisen Duke Biochemyn johtajan Christian Raetzia, MD, Ph.D., 1980-luvun perustan luomisesta, joka lopulta johti LPC-223:n löytämiseen. "Hän itse asiassa rekrytoi minut Dukeen (vuonna 2001) työskentelemään LpxC-entsyymin parissa, alun perin rakennebiologian näkökulmasta", sanoi Zhou, joka on biokemian professori Duken yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa.

Raetz loi tien uudelle antibiootille. Hän ja Zhou ratkaisivat lopulta LpxC:n rakenteen. Ja Zhou ja Duke kemian professori Eric Toone ovat sittemmin työskennelleet tehokkaampien LpxC-estäjien valmistamiseksi. Näiden kolmen tutkijan ponnistelut, jotka lopulta johtivat LPC-233:n kehittämiseen, ovat kestäneet lähes neljä vuosikymmentä.

MONIPUOLINEN, NOPEASTI TOIMIVA, KESTÄVÄ

Hoidolla näyttää olevan kaikki ominaisuudet, joita voit etsiä uudesta antibiootista. Se on osoittautunut tehokkaaksi tappamaan 285 erilaista bakteerikantaa, se on nopeavaikutteinen (muutamassa tunnissa) ja se on kestävä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että LPC-233 - suun kautta otettuna - voi selviytyä aina virtsateihin asti hyökätäkseen vaikeasti hoidettavien virtsatietulehdusten aiheuttamiin infektioihin. Suurilla annoksilla se on myös osoittanut erittäin alhaisen spontaanin resistenssimutaatioiden määrän, joka voi johtaa lääkeresistenssiin.

Yhdiste toimii kaksivaiheisessa prosessissa, mikä lisää sen kestävyyttä, Zhou selitti. LPC-233 sitoutuu aluksi LpxC:hen, sitten entsyymi-inhibiittorikompleksi muuttaa muotoaan tullakseen vielä vakaammaksi. Tämän seurauksena se elää kauemmin kuin bakteerit. "Uskomme, että se edistää tehoa, koska sillä on puolipysyvä vaikutus entsyymiin", hän lisäsi.

Eläinkokeissa lääkettä on annettu onnistuneesti suun kautta, suonensisäisesti ja vatsaan injektiona.

Zhou ja Toone perustivat ValanBion vuonna 2015 edistääkseen LPC-233:n kehitystä ja kaupallistamista. Pitkäaikainen bioteknologia-alan johtaja Clayton Duncan on toimitusjohtaja. Yhtiö jättää parhaillaan patenttihakemuksia useille yhdisteille ja etsii kumppaneita rahoittamaan vaiheen 1 kliinisiä tutkimuksia lääkkeen turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi ihmisillä.

VARHAINEN TUKI NCBIOTECHILTA

North Carolina Biotechnology Center myönsi Dukelle $50 000 teknologian tehostamisapurahaa vuonna 2015 lupaavien LpxC-ehdokkaiden prekliinisten toksisuustutkimusten tukemiseksi. Kuusi vuotta myöhemmin, ValanBion perustamisen jälkeen, NCBiotech myönsi yritykselle $250 000 lainan auttaakseen rahoittamaan LPC-233:n formulaatio-, stabiilius- ja liukoisuustutkimuksia.

Teknologia on saanut tukea myös National Institutes of Healthilta ja National Cancer Institutelta.

"Olemme innokkaasti seuranneet tämän tutkimuksen edistymistä vuodesta 2015 lähtien", sanoi Robert A. Lindberg, Ph.D., NCBiotechin tieteen ja teknologian kehityksestä vastaava johtaja. "Tunnustamme tohtori Zhoun ja hänen tiiminsä vankkumattoman sitoutumisen ja olemme ylpeitä siitä, että olemme tukeneet teknologian varhaista kehitystä ja lisensointia ValanBiolle."

"Mikrobilääkeresistenssi (AMR) on edelleen vaikea ja massiivinen terveydenhuollon haaste, ja tarve uusille ja innovatiivisille lääkkeille monenlaisten infektioiden hoitoon on valtava”, Lindberg lisäsi. "Nämä uusimmat tulokset ovat merkittävä askel kohti LpxC:n eston potentiaalin osoittamista tämän valtavan tyydyttämättömän tarpeen ratkaisemisessa."

(C) NC Biotech Center

Alkuperäinen artikkelin lähde: WRAL TechWire