Geeniterapia on lupaava Angelmanin hermoston kehityshäiriöitä vastaan, UNC:n tutkijat raportoivat
Julkaisupäivä:UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat raportoineet lehdessä JCI Insight rohkaisemaan geeniterapiastrategian varhaisia testejä Angelmanin oireyhtymää, hermoston kehityshäiriötä, johon liittyy heikko lihasten hallinta ja tasapaino, vaikeasti hoidettava epilepsia ja älyllinen vamma, vastaan.
Angelmanin oireyhtymä vaikuttaa noin yhteen 20 000 lapsesta, ja pelkästään Yhdysvalloissa arvellaan olevan yli 15 000 sairastavaa. Spesifistä hoitoa ei ole, mutta tutkijat, joita johtivat Ben Philpot, PhD, Kenanin arvostettu solubiologian ja fysiologian professori UNC:n lääketieteellisessä tiedekunnassa ja UNC:n neurotiedekeskuksen apulaisjohtaja, ehdottivat aiemmin, että paras tapa hoitaa häiriötä olisi palauttaa toiminnon UBE3A geeni neuroneissa, joka on kadonnut Angelmanin oireyhtymää sairastavien ihmisten aivoista.
Angelmanin oireyhtymän genetiikka on monimutkaisempaa kuin klassiset yhden geenin sairaudet, kuten kystinen fibroosi ja sirppisoluanemia. Ihmiset perivät yhden kopion äidiltä ja yhden isältä useimmista geeneistä. Angelmanin oireyhtymä esiintyy lapsilla, joiden äiti UBE3A kopio on jollain tapaa muunnettu tai poistettu. Syistä, jotka eivät ole täysin selviä, kypsät neuronit ilmentävät yleensä vain äidin kopiota UBE3A; isän kopio hiljennetään tehokkaasti. Siten, kun äidin kopio katoaa, geenin toiminta puuttuu hermosoluista. Koska UBE3A koodaa proteiinia, joka auttaa säätelemään muiden tärkeiden proteiinien tasoa, sen puuttuminen häiritsee vakavasti aivojen kehitystä.
Monimutkaisuutta lisäävät neuronit ilmentävät kahta erilaista muunnelmaa tai "isoformia". UBE3A joiden pituus vaihtelee hieman – lyhyt muoto ja pitkä muoto – suhteessa noin kolme lyhyttä muotoa yhtä pitkää muotoa kohden.
Philpotin tiimi pystyi luomaan version UBE3A joka neuronien ekspressoituna tuottaa UBE3A-proteiinin lyhyitä ja pitkiä muotoja lähes normaalissa suhteessa. Tiedemiehet lisäsivät terapiansa UBE3A geeni viruksesta peräisin olevaksi kantajaksi tai "vektoriksi", joka on suunniteltu toimittamaan luotettavasti hermosoluihin. He injektoivat tämän vektorin liuosta ontoihin tiloihin, joita kutsutaan kammioiksi, vastasyntyneiden Angelman-oireyhtymän mallihiirten aivoihin, joista puuttuu hiiren äidin kopio. Ube3a geeni. Kuten ihmiset, joilla on Angelmanin oireyhtymä, nämä hiiret eivät pysty ekspressoimaan UBE3A-proteiinia hermosoluissaan ja kehittävät motorisia puutteita, kohtauksia ja muita neurologisia oireita ensimmäisten elinkuukausien aikana.
Philpot ja kollegat vahvistivat tämän vektorin leviämisen UBE3A aktivoitui hermosoluissa koko Angelman-mallin hiiren aivoissa vain päiviä injektion jälkeen, samalla tasolla kuin normaali geeni. Tämä hoito palautti motoristen taitojen oppimisen ja tärkeimmät hiiren käyttäytymiset eli kaivaminen, kaivaminen ja pesän rakentaminen. Hoitamattomille hiirille kehittyi tavanomaisia Angelmanin kaltaisia vaurioita. Käsitellyt hiiret eivät myöskään tulleet yhtä alttiiksi kuin hoitamattomat vastineet kokeellisesti aiheutetuille epileptisille kohtauksille, ja mikä tärkeintä, he eivät kärsineet ilmeisistä negatiivisista sivuvaikutuksista.
"Tämä oli konseptitutkimus, mutta jos nämä varhaiset tulokset käännetään klinikalle, ne parantaisivat merkittävästi Angelmanin oireyhtymää sairastavien ihmisten elämänlaatua", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja Matt Judson, PhD. Philpot Labin avustaja, joka suoritti suurimman osan kokeista.
Tutkijat aikovat kehittää strategiaansa edelleen lisäämällä ensin hiirillä ja apinoilla tehtyjä testejä annos- ja annostelumenetelmien optimoimiseksi, ja lopulta, lupaavia turvallisuustuloksia odotettaessa, kliinisiä ihmiskokeita. Jos tällainen hoito olisi saatavilla, tutkijat odottavat, että se voisi tarjota etuja kaiken ikäisille henkilöille, mutta ehkä erilaisilla eduilla.
"Aika syntymästä neljään vuoteen on luultavasti ihanteellinen, mutta uskomme, että aina kun voimme palauttaa tämän geenin toiminnan aivoissa, näemme todennäköisesti joitain parannuksia", Philpot sanoi.
Yhdessä Judsonin ja Philpotin kanssa, joka äskettäin arvostettiin maailman johtava Angelmanin oireyhtymän tutkija, JCI Insight Paperin ovat kirjoittaneet Charles Shyng, Jeremy Simon, Courtney Davis, Mattijs Punt, Mirabel Salmon, Noah Miller, Kimberly Ritola, Ype Elgersma, David Amaral ja Steven Gray.
Tutkimusta tukivat Angelmanin oireyhtymäsäätiö ja National Institutes of Health (R01HD093771, R01MH120229, R01NS114086).
(C) UNC-CH
Alkuperäinen lähde: WRAL TechWire