Científicos de la UNC desentrañan algunos de los secretos de la esquizofrenia mediante la secuenciación del genoma
Fecha de publicación:COLINA DE LA CAPILLA – La mayoría de las investigaciones sobre la genética de la esquizofrenia han buscado comprender el papel que desempeñan los genes en el desarrollo y la heredabilidad de la esquizofrenia. Se han hecho muchos descubrimientos, pero faltan muchas piezas. Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han realizado el estudio de secuenciación del genoma completo de la esquizofrenia más grande jamás realizado para proporcionar una imagen más completa del papel que desempeña el genoma humano en esta enfermedad.
Publicado en Comunicaciones de la naturaleza, el estudio Codirigido por el autor principal Jin Szatkiewicz, PhD, profesor asociado en el Departamento de Genética de la UNC, sugiere que variantes genéticas estructurales raras podrían desempeñar un papel en la esquizofrenia. Patrick Sullivan, MD, Profesor Distinguido de Psiquiatría y Genética de Yeargen en la Facultad de Medicina de la UNC y Director del Centro de Genómica Psiquiátrica, es el coautor principal.
"Nuestros resultados sugieren que las variantes estructurales ultrararas que afectan los límites de una estructura genómica específica aumentan el riesgo de esquizofrenia", dijo Szatkiewicz. "Las alteraciones en estos límites pueden conducir a una desregulación de la expresión genética, y creemos que futuros estudios mecanicistas podrían determinar los efectos funcionales precisos que estas variantes tienen en la biología".
Estudios anteriores sobre la genética de la esquizofrenia han implicado principalmente el uso de variaciones genéticas comunes conocidas como SNP (alteraciones en secuencias genéticas comunes y cada una de las cuales afecta a un solo nucleótido), variaciones raras en la parte del ADN que proporciona instrucciones para producir proteínas o variaciones estructurales muy grandes. (alteraciones que afectan a unos cientos de miles de nucleótidos). Estos estudios brindan instantáneas del genoma, dejando una gran parte del genoma en el misterio, ya que potencialmente se relaciona con la esquizofrenia.
En el estudio de Nature Communications, Szatkiewicz y sus colegas examinaron el genoma completo utilizando un método llamado secuenciación del genoma completo (WGS). La razón principal por la que WGS no se ha utilizado más ampliamente es que es muy caro. Para este estudio, una colaboración internacional reunió fondos de subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental y fondos de contrapartida de los laboratorios SciLife de Suecia para realizar una secuenciación profunda del genoma completo en 1.165 personas con esquizofrenia y 1.000 controles, el estudio WGS más grande conocido sobre esquizofrenia jamás realizado.
Como resultado, se hicieron nuevos descubrimientos. Se descubrieron mutaciones en el ADN que antes eran indetectables y que los científicos nunca antes habían visto en la esquizofrenia.
En particular, este estudio destacó el papel que podría desempeñar una estructura genómica tridimensional conocida como dominios topológicamente asociados (TAD) en el desarrollo de la esquizofrenia. Los TAD son regiones distintas del genoma con límites estrictos entre ellas que evitan que los dominios interactúen con el material genético de los TAD vecinos. Cambiar o romper estos límites permite interacciones entre genes y elementos reguladores que normalmente no interactuarían. Cuando ocurren estas interacciones, la expresión genética puede cambiar de maneras indeseables que podrían resultar en defectos congénitos, formación de cánceres y trastornos del desarrollo.
Este estudio encontró que variantes estructurales extremadamente raras que afectan los límites de TAD en el cerebro ocurren con mucha más frecuencia en personas con esquizofrenia que en aquellas que no la padecen. Las variantes estructurales son mutaciones grandes que pueden implicar secuencias genéticas faltantes o duplicadas, o secuencias que no están en el genoma típico. Este hallazgo sugiere que los límites TAD mal ubicados o faltantes también pueden contribuir al desarrollo de la esquizofrenia. Este estudio fue el primero en descubrir la conexión entre las anomalías en los TAD y el desarrollo de la esquizofrenia.
Este trabajo ha destacado las variantes estructurales que afectan a los TAD como principales candidatas para futuros estudios mecanicistas de la biología de la esquizofrenia.
"Una posible investigación futura sería trabajar con células derivadas de pacientes con estas mutaciones que afectan a los TAD y descubrir qué sucedió exactamente a nivel molecular", dijo Szatkiewicz, profesor asistente adjunto de psiquiatría en la UNC. "En el futuro, podríamos utilizar esta información sobre los efectos de los TAD para ayudar a desarrollar fármacos o tratamientos de medicina de precisión que podrían reparar los TAD alterados o las expresiones genéticas afectadas, lo que podría mejorar los resultados de los pacientes".
Este estudio se combinará con otros estudios de WGS para aumentar el tamaño de la muestra y confirmar aún más estos resultados. Esta investigación también ayudará a la comunidad científica a aprovechar los misterios genéticos de la esquizofrenia que se están desarrollando.
Los coautores primeros de la UNC son Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, del Departamento de Genética de la UNC. Otros autores de la UNC son Paola Giusto-Rodríguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD y Yun Li, PhD.
Esta investigación fue una colaboración entre investigadores de la UNC-Chapel Hill, la Universidad de Lund, la Universidad Tecnológica de Chalmers, el Instituto Karolinska y la Universidad de Uppsala.
Fuente del artículo original: WRAL TechWire