Investigadores de la UNC informan de un posible avance en la lucha contra el virus de la hepatitis A
Fecha de publicación:El ciclo de replicación viral es crucial para que un virus se propague dentro del cuerpo y cause enfermedad. Centrándose en ese ciclo en el virus de la hepatitis A (VHA), los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC descubrieron que la replicación requiere interacciones específicas entre la proteína humana ZCCHC14 y un grupo de enzimas llamadas poli(A) polimerasas TENT4. También descubrieron que el compuesto oral RG7834 detenía la replicación en un paso clave, haciendo imposible que el virus infectara las células del hígado.
Estos hallazgos, publicados en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, son los primeros en demostrar un tratamiento farmacológico eficaz contra el VHA en un modelo animal de la enfermedad.
"Nuestra investigación demuestra que atacar este complejo proteico con una terapia de molécula pequeña administrada por vía oral detiene la replicación viral y revierte la inflamación hepática en un modelo de ratón de hepatitis A, lo que proporciona una prueba de principio para la terapia antiviral y los medios para detener la propagación de la hepatitis A. hepatitis A en entornos de brotes”, dijo el autor principal Stanley M. Limón, MD, profesor del Departamento de Medicina y del Departamento de Microbiología e Inmunología de la UNC, y miembro del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la UNC.
Lemon, quien en las décadas de 1970 y 1980 formó parte de un equipo de investigación del Centro Médico del Ejército Walter Reed que desarrolló la primera vacuna inactivada contra el VHA administrada a humanos, dijo que la investigación sobre el VHA disminuyó gradualmente después de que la vacuna estuvo ampliamente disponible a mediados de la década de 1990. Los casos se desplomaron en la década de 2000 a medida que las tasas de vacunación se dispararon. Los investigadores centraron su atención en los virus de la hepatitis B y C, los cuales son muy diferentes del VHA y causan enfermedades crónicas. "Es como comparar manzanas con nabos", dijo Lemon. "La única similitud es que todos causan inflamación del hígado". El VHA ni siquiera forma parte de la misma familia de virus que los virus de la hepatitis B y C.
Los brotes de hepatitis A han ido en aumento desde 2016, a pesar de que la vacuna contra el VHA es muy eficaz. No todo el mundo se vacuna, señaló Lemon, y el VHA puede existir durante largos periodos de tiempo en el medio ambiente (por ejemplo, en nuestras manos, en los alimentos y en el agua), lo que ha provocado más de 44.000 casos, 27.000 hospitalizaciones y 400 muertes en Estados Unidos desde entonces. 2016, según el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
En los últimos años se han producido varios brotes, incluido el de San Diego en 2017, impulsado en gran medida por la falta de vivienda y el consumo de drogas ilícitas, que provocaron enfermedades graves en unas 600 personas y mataron a 20. En 2022, hubo un pequeño brote vinculado a las fresas orgánicas en varios estados, lo que provocó alrededor de una docena de hospitalizaciones. Otro brote en 2019 estuvo vinculado a las moras frescas. A nivel mundial, cada año se producen decenas de millones de infecciones por VHA. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, ictericia, náuseas y pérdida del apetito y del sentido del gusto. Una vez enfermo, no hay tratamiento.
En 2013, Lemon y sus colegas descubrieron que el virus de la hepatitis A cambia dramáticamente dentro del hígado humano. El virus secuestra fragmentos de membrana celular cuando sale de las células del hígado, ocultándose de los anticuerpos que de otro modo habrían puesto al virus en cuarentena antes de que se propagara ampliamente por el torrente sanguíneo. Este trabajo fue publicado en Naturaleza y brindó información sobre cuánto aún tenían que aprender los investigadores sobre este virus que fue descubierto hace 50 años y que probablemente ha causado enfermedades que se remontan a la antigüedad.
Hace unos años, los investigadores descubrieron que el virus de la hepatitis B necesitaba TENT4A/B para su replicación. Mientras tanto, el laboratorio de Lemon dirigió experimentos para buscar proteínas humanas que el VHA necesita para replicarse y encontraron ZCCHC14, una proteína particular que interactúa con el zinc y se une al ARN.
"Este fue el punto de inflexión para este estudio actual", dijo Lemon. “Descubrimos que ZCCHC14 se une de manera muy específica a cierta parte del ARN del VHA, la molécula que contiene la información genética del virus. Y como resultado de esa unión, el virus puede reclutar TENT4 de la célula humana”.
En la biología humana normal, TENT4 es parte de un proceso de modificación del ARN durante el crecimiento celular. Básicamente, HAV secuestra TENT4 y lo utiliza para replicar su propio genoma.
Este trabajo sugirió que detener el reclutamiento de TENT4 podría detener la replicación viral y limitar la enfermedad. Luego, el laboratorio de Lemon probó el compuesto RG7834, que previamente se había demostrado que bloqueaba activamente el virus de la hepatitis B al atacar TENT4. En el PNAS En el artículo, los investigadores detallaron los efectos precisos del RG7834 oral sobre el VHA en el hígado y las heces y cómo la capacidad del virus para causar daño hepático disminuye drásticamente en ratones que habían sido modificados genéticamente para desarrollar infección y enfermedad por VHA. La investigación sugiere que el compuesto era seguro en la dosis utilizada en esta investigación y en el período agudo del estudio.
"Este compuesto está muy lejos de ser utilizado en humanos", dijo Lemon, "pero señala el camino hacia una forma eficaz de tratar una enfermedad para la que no tenemos ningún tratamiento".
La compañía farmacéutica Hoffmann-La Roche desarrolló RG7834 para su uso contra infecciones crónicas por hepatitis B y lo probó en humanos en un ensayo de fase 1, pero los estudios en animales sugirieron que podría ser demasiado tóxico para su uso durante largos períodos de tiempo.
"El tratamiento para la hepatitis A sería a corto plazo", dijo Lemon, "y, lo que es más importante, nuestro grupo y otros están trabajando en compuestos que alcanzarían el mismo objetivo sin efectos tóxicos".
Esta investigación fue una colaboración entre el laboratorio de Lemon y el laboratorio de Jason Whitmire, profesor de genética en la Facultad de Medicina de la UNC. Lemon y Whitmire son miembros del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC.
Los primeros autores del artículo de PNAS son You Li e Ichiro Misumi. Otros autores, todos de la UNC, son Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire y Stanley M. Lemon.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) . El Centro de Servicios de Patología de la UNC y el Centro de Secuenciación de Alto Rendimiento de la UNC fueron apoyados en parte por una subvención de apoyo central del Centro del Instituto Nacional del Cáncer (P30CA016086) para la UNC Lineberger. Centro Oncológico Integral.
(C) UNC-CH
Fuente del artículo original: WRAL Techwire