Investigadores de la UNC implican genes en errores de ADN en cáncer de mama agresivo
Fecha de publicación:COLINA DE LA CAPILLA – Una característica distintiva del cáncer de mama triple negativo, un tipo de cáncer de mama agresivo, es la acumulación de errores en el ADN de las células cancerosas. Hay conocimientos limitados sobre cómo ocurre esta llamada "inestabilidad genómica".
En un estudio preclínico publicado en Informes celulares, investigadores dirigidos por Gaorav Gupta, MD, PhD del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, describieron el papel de una mutación en el gen Mre11 en el cáncer de mama triple negativo. Descubrieron que la alteración de la función de este gen desempeña un papel importante en la inestabilidad genómica del cáncer de mama triple negativo.
"Un nivel extremadamente alto de inestabilidad genómica es un sello distintivo del cáncer de mama triple negativo", dijo Gupta, profesor asistente de oncología radioterápica y bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la UNC. “Sin embargo, esta característica distintiva no se comprende muy bien. Queríamos preguntar si las mutaciones o alteraciones en las vías de reparación del ADN pueden explicar por qué tienen un genoma tan inestable”.
En particular, los investigadores querían saber por qué ocurre la inestabilidad genómica en los cánceres de mama triple negativos que no tienen mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. Gupta dijo que las mutaciones en estos genes se encuentran en aproximadamente entre el 10 y el 20 por ciento de los cánceres de mama triple negativos.
Las mutaciones en BRCA1 o BRCA2 pueden afectar la capacidad de las células para reparar roturas en su ADN. Pero en ausencia de estas mutaciones, los investigadores querían saber cómo los errores genéticos comienzan a acumularse y continuar con el tiempo.
El gen Mre11 codifica un "sensor" que puede detectar roturas en el ADN y es parte de la misma vía de reparación del ADN que BRCA1 y BRCA2, dijo Gupta.
En modelos de ratón de cáncer de mama con deficiencias genéticas de Mre11, los investigadores observaron un patrón particular de inestabilidad genómica y también descubrieron el mecanismo por el cual las deficiencias en Mre11 promueven el daño al ADN.
"Cuando alteramos Mre11 en modelos de cáncer de mama triple negativo, estas células cancerosas pudieron proliferar mucho más rápido y acumularon daño en el ADN a un ritmo mucho más rápido", dijo Gupta. "Los cánceres de mama que surgieron en este modelo también mostraron un patrón único de inestabilidad genómica que pudimos relacionar con esta deficiencia en Mre11".
También descubrieron que los cánceres de mama triple negativos eran extremadamente sensibles a ciertos medicamentos que actúan generando daño en el ADN, como la quimioterapia, y a inhibidores que perjudican la reparación del ADN.
"Estos cánceres de mama triple negativos con deficiencia de Mre11 eran más sensibles a ciertos tipos de tratamientos, en particular terapias que actúan mediante la generación de daño en el ADN", dijo Gupta.
Cuando los científicos tiñeron una colección de más de 250 muestras de cáncer de mama triple negativo, descubrieron que la expresión de Mre11 se perdía en aproximadamente el 10 por ciento de los casos.
"En el futuro, nos gustaría explorar si los pacientes con tumores con deficiencia de Mre11 podrían ser tratados con menos quimioterapia o con una terapia dirigida para reducir la toxicidad y lograr mayores niveles de curación".
Además de Gupta, otros autores incluyen a Katerina D. Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Rashmi J. Kumar, Luciano Martelotto, Lisle E. Mose, Naim U. Rashid, Alice Y. Ho, Simon N. Powell, Y. Hannah Wen, Joel S. Parker, Jorge S. Reis-Filho y John HJ Petrini.
El estudio fue apoyado por Susan G. Komen, el Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud, la subvención principal de la UNC Lineberger, la subvención principal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y el Fondo Universitario de Investigación del Cáncer. Los investigadores individuales recibieron el apoyo de la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama y la Beca Postdoctoral Individual del Premio del Servicio Nacional de Investigación Ruth L. Kirchstein.
Conflictos de intereses: Gupta tiene intereses de propiedad, incluidas patentes, y es consultor/miembro del consejo asesor de Naveris Inc. fuera del alcance del presente estudio.
Reis-Filho informa honorarios personales/de consultoría de VolitionRx, Page.AI, Goldman Sachs, Grail, Ventana Medical Systems, Invicro, Roche Diagnostics y Genentech, fuera del alcance del presente estudio. Petrini es consultor de Ideaya Biosciences, Novus Biologicals y Atropos Therapeutics, fuera del alcance del presente estudio.