UNC-forskere afdækker nogle af skizofreniens hemmeligheder gennem genomsekventering
Udgivelsesdato:CHAPEL HILL – Det meste af forskningen om skizofreni's genetik har søgt at forstå den rolle, gener spiller i udviklingen og arveligheden af skizofreni. Mange opdagelser er blevet gjort, men der har manglet mange stykker. Nu har UNC School of Medicine-forskere udført den største nogensinde helgenom-sekventeringsundersøgelse af skizofreni for at give et mere komplet billede af den rolle, det menneskelige genom spiller i denne sygdom.
Udgivet i Nature Communications, Studiet co-ledet af senior forfatter Jin Szatkiewicz, PhD, lektor i UNC Department of Genetics, foreslår, at sjældne strukturelle genetiske varianter kan spille en rolle i skizofreni. Patrick Sullivan, MD, Yeargen Distinguished Professor i psykiatri og genetik ved UNC School of Medicine og direktør for Center for Psychiatric Genomics, er co-senior forfatter.
"Vores resultater tyder på, at ultra-sjældne strukturelle varianter, der påvirker grænserne for en specifik genomstruktur, øger risikoen for skizofreni," sagde Szatkiewicz. "Ændringer i disse grænser kan føre til dysregulering af genekspression, og vi tror, at fremtidige mekanistiske undersøgelser kan bestemme de præcise funktionelle effekter, disse varianter har på biologi."
Tidligere undersøgelser af genetik af skizofreni har primært involveret brug af almindelige genetiske variationer kendt som SNP'er (ændringer i fælles genetiske sekvenser og hver påvirker et enkelt nukleotid), sjældne variationer i den del af DNA, der giver instruktioner til fremstilling af proteiner, eller meget store strukturelle variationer (ændringer, der påvirker nogle få hundrede tusinde nukleotider). Disse undersøgelser giver øjebliksbilleder af genomet, hvilket efterlader en stor del af genomet et mysterium, da det potentielt relaterer sig til skizofreni.
I Nature Communications-undersøgelsen undersøgte Szatkiewicz og kolleger hele genomet ved hjælp af en metode kaldet hele genomsekventering (WGS). Den primære årsag til, at WGS ikke er blevet mere udbredt, er, at det er meget dyrt. Til denne undersøgelse samlede et internationalt samarbejde midler fra National Institute of Mental Health-stipendier og matchende midler fra Sveriges SciLife Labs for at udføre dyb helgenomsekventering på 1.165 personer med skizofreni og 1.000 kontroller – det største kendte WGS-studie af skizofreni nogensinde.
Som et resultat blev der gjort nye opdagelser. Tidligere uopdagelige mutationer i DNA blev fundet, som videnskabsmænd aldrig havde set før i skizofreni.
Denne undersøgelse fremhævede især den rolle, som en tredimensionel genomstruktur kendt som topologisk associerede domæner (TAD'er) kunne spille i udviklingen af skizofreni. TAD'er er forskellige områder af genomet med strenge grænser mellem dem, der forhindrer domænerne i at interagere med genetisk materiale i nabo TAD'er. Forskydning eller brydning af disse grænser tillader interaktioner mellem gener og regulatoriske elementer, som normalt ikke ville interagere. Når disse interaktioner forekommer, kan genekspression ændres på uønskede måder, der kan resultere i medfødte defekter, dannelse af cancere og udviklingsforstyrrelser.
Denne undersøgelse viste, at ekstremt sjældne strukturelle varianter, der påvirker TAD-grænser i hjernen, forekommer betydeligt oftere hos mennesker med skizofreni end hos dem uden. Strukturelle varianter er store mutationer, der kan involvere manglende eller duplikerede genetiske sekvenser, eller sekvenser, der ikke er i det typiske genom. Dette fund tyder på, at malplacerede eller manglende TAD-grænser også kan bidrage til udviklingen af skizofreni. Denne undersøgelse var den første til at opdage sammenhængen mellem anomalier i TAD'er og udviklingen af skizofreni.
Dette arbejde har fremhævet TADs-påvirkende strukturelle varianter som primære kandidater til fremtidige mekanistiske undersøgelser af skizofreniens biologi.
"En mulig fremtidig undersøgelse ville være at arbejde med patient-afledte celler med disse TADs-påvirkende mutationer og finde ud af, hvad der præcist skete på molekylært niveau," sagde Szatkiewicz, en adjungeret adjunkt i psykiatri ved UNC. "I fremtiden kan vi bruge disse oplysninger om TAD-effekterne til at hjælpe med at udvikle lægemidler eller præcisionsmedicinske behandlinger, der kan reparere forstyrrede TAD'er eller påvirkede genudtryk, som kan forbedre patientresultater."
Denne undersøgelse vil blive kombineret med andre WGS-undersøgelser for at øge stikprøvestørrelsen for yderligere at bekræfte disse resultater. Denne forskning vil også hjælpe det videnskabelige samfund med at bygge videre på de udfoldede genetiske mysterier af skizofreni.
Co-first forfattere fra UNC er Matthew Halvorsen, PhD, Ruth Huh, PhD, Jia Wen, PhD, fra UNC Department of Genetics. Andre UNC-forfattere er Paola Giusto-Rodriguez, PhD, NaEshia Ancalade, Martilias Farrell, PhD, James Crowley, PhD, og Yun Li, PhD.
Denne forskning var et samarbejde mellem forskere ved UNC-Chapel Hill, Lunds Universitet, Chalmers Tekniske Universitet, Karolinska Institutet og Uppsala Universitet.
Original artikelkilde: WRAL TechWire