UNC-forskere rapporterer om muligt gennembrud i kampen mod hepatitis A-virus

Udgivelsesdato: 6. juli 2022

Den virale replikationscyklus er afgørende for, at en virus kan spredes inde i kroppen og forårsage sygdom. Med fokus på den cyklus i hepatitis A-virus (HAV), opdagede UNC School of Medicine-forskere, at replikation kræver specifikke interaktioner mellem det humane protein ZCCHC14 og en gruppe enzymer kaldet TENT4 poly(A) polymeraser. De fandt også, at den orale forbindelse RG7834 stoppede replikation på et nøgletrin, hvilket gjorde det umuligt for virussen at inficere leverceller.

Disse resultater, offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences, er de første til at demonstrere en effektiv lægemiddelbehandling mod HAV i en dyremodel af sygdommen.

"Vores forskning viser, at målretning af dette proteinkompleks med et oralt indgivet, lille molekyle terapeutisk middel standser viral replikation og reverserer leverbetændelse i en musemodel af hepatitis A, hvilket giver principbevis for antiviral terapi og midlerne til at stoppe spredningen af hepatitis A i udbrudsindstillinger,” sagde seniorforfatter Stanley M. Lemon, MD, professor i UNC Department of Medicine og UNC Department of Microbiology & Immunology, og medlem af UNC Institute for Global Health and Infectious Diseases.

Lemon, som i 1970'erne og 80'erne var en del af et Walter Reed Army Medical Center-forskningshold, der udviklede den første inaktiverede HAV-vaccine administreret til mennesker, sagde, at forskningen i HAV aftog, efter at vaccinen blev bredt tilgængelig i midten af 1990'erne. Tilfældene styrtdykkede i 2000'erne, da vaccinationsraten steg i vejret. Forskere rettede deres opmærksomhed mod hepatitis B- og C-vira, som begge er meget forskellige fra HAV og forårsager kronisk sygdom. "Det er som at sammenligne æbler med majroer," sagde Lemon. "Den eneste lighed er, at de alle forårsager betændelse i leveren." HAV er ikke engang en del af den samme virusfamilie som hepatitis B- og C-virus.

Hepatitis A-udbrud har været stigende siden 2016, selvom HAV-vaccinen er meget effektiv. Ikke alle bliver vaccineret, påpegede Lemon, og HAV kan eksistere i lange perioder i miljøet - såsom på vores hænder og i mad og vand - hvilket resulterer i mere end 44.000 tilfælde, 27.000 hospitalsindlæggelser og 400 dødsfald i USA siden 2016 ifølge CDC.

Adskillige udbrud har fundet sted i løbet af de sidste mange år, herunder i San Diego i 2017, hovedsageligt drevet af hjemløshed og ulovligt stofbrug, hvilket forårsagede alvorlig sygdom hos omkring 600 mennesker og dræbte 20. I 2022 var der et lille udbrud knyttet til økologiske jordbær i flere stater, hvilket fører til omkring et dusin indlæggelser. Endnu et udbrud i 2019 var forbundet med friske brombær. Globalt forekommer titusinder af HAV-infektioner hvert år. Symptomerne omfatter feber, mavesmerter, gulsot, kvalme og tab af appetit og smagssans. Når først du er blevet syg, er der ingen behandling.

I 2013 opdagede Lemon og kolleger, at hepatitis A-virussen ændrer sig dramatisk inde i den menneskelige lever. Virussen kaprer stykker af cellemembranen, når den forlader leverceller og skjuler sig fra antistoffer, der ellers ville have sat virussen i karantæne, før den spredte sig meget gennem blodbanen. Dette værk blev udgivet i Natur og gav indsigt i, hvor meget forskere endnu ikke havde lært om denne virus, der blev opdaget for 50 år siden og sandsynligvis har forårsaget sygdom, der går tilbage til oldtiden.

For et par år siden fandt forskerne ud af, at hepatitis B-virus krævede TENT4A/B til dets replikation. I mellemtiden førte Lemons laboratorium eksperimenter til at søge efter humane proteiner, som HAV har brug for for at replikere, og de fandt ZCCHC14 - et bestemt protein, der interagerer med zink og binder til RNA.

"Dette var vendepunktet for denne nuværende undersøgelse," sagde Lemon. ”Vi fandt ud af, at ZCCHC14 binder sig meget specifikt til en bestemt del af HAVs RNA, det molekyle, der indeholder virussens genetiske information. Og som et resultat af denne binding er virussen i stand til at rekruttere TENT4 fra den menneskelige celle."

I normal human biologi er TENT4 en del af en RNA-modifikationsproces under cellevækst. I det væsentlige kaprer HAV TENT4 og bruger det til at replikere sit eget genom.

Dette arbejde antydede, at standsning af TENT4-rekruttering kunne stoppe viral replikation og begrænse sygdom. Lemon's lab testede derefter forbindelsen RG7834, som tidligere havde vist sig aktivt at blokere Hepatitis B-virus ved at målrette mod TENT4. I den PNAS papir, forskerne detaljerede de præcise virkninger af oral RG7834 på HAV i lever og fæces, og hvordan virussens evne til at forårsage leverskade er dramatisk formindsket hos mus, der var blevet genetisk modificeret til at udvikle HAV-infektion og sygdom. Forskningen tyder på, at forbindelsen var sikker ved den dosis, der blev brugt i denne forskning og den akutte tidsramme for undersøgelsen.

"Denne forbindelse er langt fra menneskelig brug," sagde Lemon, "men den viser vejen til en effektiv måde at behandle en sygdom, som vi slet ikke har nogen behandling for."

Medicinalfirmaet Hoffmann-La Roche udviklede RG7834 til brug mod kroniske hepatitis B-infektioner og testede det på mennesker i et fase 1-forsøg, men dyreforsøg tydede på, at det kan være for giftigt til brug over længere perioder.

"Behandlingen for hepatitis A ville være kortsigtet," sagde Lemon, "og, hvad der er endnu vigtigere, arbejder vores gruppe og andre på forbindelser, der ville ramme det samme mål uden toksiske virkninger."

Denne forskning var et samarbejde mellem Lemon lab og laboratoriet af Jason Whitmire, professor i genetik ved UNC School of Medicine. Lemon og Whitmire er medlemmer af UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Første forfattere af PNAS papiret er You Li og Ichiro Misumi. Andre forfattere, alle på UNC, er Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire og Stanley M. Lemon.

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R0831-AI) . UNC Pathology Services Core og UNC High-Throughput Sequencing Facility blev delvist støttet af et National Cancer Institute Center Core Support Grant (P30CA016086) til UNC Lineberger Omfattende Kræftcenter.

(C) UNC-CH

Original artikelkilde: WRAL Techwire