UNC-forskere lander $27M i føderal finansiering til at udvikle bedre psykiatriske stoffer

Udgivelsesdato: 16. juni 2020

CHAPEL HILL – Hurtigt virkende lægemidler til behandling af depression, angst eller stofmisbrug uden bivirkninger findes ikke. Forskere ledet af Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology ved UNC School of Medicine, forsøger at ændre på det.

Med en fireårig, $26.975.142 samarbejdsaftale fra Defense Advanced Research Project Agency (DARPA), vil Roth og kolleger bruge ny strukturel biologi og beregningsmæssige tilgange til at skabe ny medicin, der virker hurtigt og effektivt uden alvorlige bivirkninger.

”Depression, angst og stofmisbrug påvirker store dele af befolkningen. At skabe sikker, hurtigtvirkende og mere effektiv medicin ville revolutionere behandlingen af disse lidelser og derved mindske død og handicap,” sagde Roth, som også leder National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, baseret på UNC-Chapel Hill. "Selvom stoffer som ketamin og potentielt psilocybin har hurtige antidepressive virkninger, gør deres hallucinogene, vanedannende og desorienterende bivirkninger deres kliniske anvendelse begrænset. Vores team har udviklet innovative metoder og teknologier til at overvinde disse begrænsninger med det mål at skabe bedre medicin til behandling af disse neuropsykiatriske tilstande."

Forskningsprojektet omfatter Georgios Skiniotis, PhD, og Ron Dror, PhD, fra Stanford University; Jian Jin, PhD, fra Icahn School of Medicine ved Sinai-bjerget; Brian Shoichet, PhD, og Nevan Krogan, PhD, fra UC-San Francisco; og William Wetsel, PhD, fra Duke University.

Cirka 30 procent af FDA godkendte lægemidler målretter mod molekyler på overfladen af celler kaldet G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er) for at mediere deres terapeutiske virkninger. Lægemidler som koffein – det stimulerende middel i kaffe og te – binder sig til disse typer receptorer for at udløse en kaskade af effekter inde i cellerne for at forhindre et naturligt forekommende hjernekemikalie i at få os til at føle os trætte. Koffein kan have andre virkninger på grund af den kaskade af intercellulære handlinger, men sådanne virkninger er generelt milde. Andre lægemidler, der sigter mod at behandle mere alvorlige problemer, såsom nogle, der bruges til at behandle depression, kan delvist lindre disse symptomer, men ofte ikke uden alvorlige bivirkninger. Disse bivirkninger, som kan omfatte vægtøgning, søvnighed og mundtørhed, opstår, fordi medicin ikke er præcist målrettet mod GPCR'erne. Lignende bivirkninger på grund af denne mangel på specificitet plager de fleste lægemidler, der er rettet mod GPCR'er.

Roth og kolleger har arbejdet på at overvinde dette problem i løbet af de sidste mange år ved at udnytte sofistikerede og banebrydende teknologier, herunder lipidisk kubisk-fase røntgenkrystallografi, kryo-elektronmikroskopi og ultra-storskala beregningskemi til at bestemme, hvordan lægemidler binder til og påvirker aktiviteten af disse receptorer. Det er vigtigt, at forskerne har udviklet nye teknikker til fuldt ud at belyse, hvordan lægemidler kan påvirke signalprocesser inde i celler for at skabe lægemidler, der er mere effektive.

"At designe lægemidler til at stabilisere disse specifikke cellesignaleringskomplekser repræsenterer en 'stor udfordring' for neuropsykiatrisk lægemiddelopdagelse, da der i øjeblikket ikke er nogen FDA-godkendte medicin med de ønskede signalprofiler," sagde Roth, som også har en fakultetsudnævnelse ved UNC Eshelman School of Pharmacy. "Vi vil drage fordel af vores seneste innovationer inden for GPCR-strukturbestemmelse til at stabilisere specifikke serotoninreceptorer og identificere titusinder til hundredtusindvis af nye kandidater til at udvikle bedre medicin."

Han tilføjede: "Hurtigt virkende lægemidler med antidepressiv, angstdæmpende og anti-vanedannende potentiale uden invaliderende bivirkninger eksisterer ikke, ikke engang som eksperimentelle forbindelser til brug i dyr. At skabe sådanne forbindelser ville ændre den måde, vi behandler millioner af mennesker rundt om i verden, der lider af disse alvorlige og livstruende tilstande."

Dette projekt er sponsoreret af Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), som er en del af det amerikanske forsvarsministerium. Synspunkterne, meningerne og/eller resultaterne i dette materiale er forfatternes og bør ikke fortolkes som repræsenterende de officielle synspunkter, politikker eller godkendelse fra forsvarsministeriet eller den amerikanske regering.

(C) UNC-CH

Original artikelkilde: WRAL TechWire